Пиртобрутиниб и венетоклакс в сочетании с минимальным выявлением остаточной болезни при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе, исследование MIRACLE

Критерии включения:

• ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ РЕГИСТРАЦИЯ - КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ
• Возраст >= 18 лет.

• Подтвержденный диагноз ХЛЛ по критериям Международного семинара по критериям (iw)ХЛЛ 2018 или подтвержденный биопсией ХЛЛ по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Для диагностики ХЛЛ необходимо наличие > 5 × 10^9/л В-лимфоцитов в периферической крови. Как правило, клетки CLL экспрессируют CD19, CD5 и CD23 с вариабельной экспрессией CD20 (обычно тусклой) и демонстрируют рестрикцию легких цепей каппа или лямбда.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Диагноз мантийно-клеточной лимфомы должен быть исключен путем демонстрации отрицательной экспрессии циклина D1 и/или отрицательной транслокации t(11;14).

• Отсутствие предшествующей терапии, направленной на ХЛЛ/СЛЛ, такой как химиотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия низкомолекулярными ингибиторами, лучевая терапия или клеточная терапия.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Нутрицевтическая терапия без установленной пользы при ХЛЛ (например, галлат эпигаллокатехина или EGCG, содержащиеся в зеленом чае или других лечебных травах или пищевых добавках с витаминами) не будет считаться предшествующей терапией, направленной на ХЛЛ/СЛЛ.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Предыдущая терапия кортикостероидами по показаниям, отличным от ХЛЛ/СЛЛ, не будет считаться предшествующей терапией, направленной на ХЛЛ/СЛЛ.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается короткий курс кортикостероидов (например, =< 1 недели внутривенного введения или =< 2 недель перорального кортикостероида), назначаемый при острых симптомах, связанных с SLL, или надвигающейся тяжелой органной дисфункции.
• Дать письменное информированное согласие.
• РЕГИСТРАЦИЯ - КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ
• Пациенты с СЛЛ должны иметь поддающийся измерению клон В-клеток (с иммунофенотипом ХЛЛ) либо в периферической крови, либо в костном мозге (например, с помощью проточной цитометрии) на исходном уровне.

• Наличие хотя бы одного из следующих показаний к лечению:

  • Признаки прогрессирующей костномозговой недостаточности, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии (Hb < 11 г/дл) и/или тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 100 × 10^9/л).
  • Массивные узлы (то есть >= 10 см в наибольшем диаметре) или прогрессирующая или симптоматическая лимфаденопатия.
  • Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением >= 50% за 2-месячный период или время удвоения лимфоцитов (LDT) < 6 месяцев. LDT можно получить путем линейной регрессионной экстраполяции абсолютного количества лимфоцитов, полученного с интервалом в 2 недели в течение периода наблюдения от 2 до 3 месяцев; пациентам с начальным числом лимфоцитов крови < 30 × 10^9/л может потребоваться более длительный период наблюдения для определения LDT. Факторы, способствующие лимфоцитозу, кроме ХЛЛ (например, инфекции, прием стероидов), должны быть исключены.
  • Аутоиммунные осложнения, включая анемию или тромбоцитопению, плохо реагирующие на кортикостероиды.
  • Симптоматическое или функциональное экстранодальное поражение (например, кожи, почек, легких, позвоночника).
  • Симптомы, связанные с заболеванием, определяемые любым из следующих признаков:
  • Непреднамеренная потеря веса >= 10% в течение предыдущих 6 месяцев.
  • Значительная усталость (т. е. не может работать или выполнять обычные действия).
  • Лихорадка >= 100,4°F или 38,0°C в течение 2 или более недель без признаков инфекции.
  • Ночная потливость в течение >= 1 месяца без признаков инфекции.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности (PS) 0, 1 или 2
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC)> = 0,75 × 10 ^ 9 / л (750 / мм ^ 3) (получено = < 14 дней до регистрации)
• Количество тромбоцитов> = 50 × 10 ^ 9 / л (получено = < 14 дней до регистрации)
• Гемоглобин >= 8 г/дл (получено =< 14 дней до регистрации)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) и протромбин (ПВ) или международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) (получено = < 14 дней до регистрации)
• Общий билирубин = < 1,5 × ВГН (или = < 3 × ВГН, если есть признаки поражения паренхимы печени при ХЛЛ/СЛЛ); пациенты с гемолизом или болезнью Жильбера могут быть зачислены, если непрямой билирубин = < 3 × ВГН, а прямой билирубин = < 1,5 × ВГН (получено = < 14 дней до регистрации)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 × ВГН (или = < 5 × ВГН, если есть признаки поражения паренхимы печени с ХЛЛ/СЛЛ) (получено = < 14 дней до регистрации)
• Расчетный клиренс креатинина >=40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.

• Отрицательный сывороточный тест на беременность, проведенный =< 7 дней до регистрации, только для лиц детородного возраста.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Лица с репродуктивным потенциалом определяются следующим образом: менархе и те, кто не находится в постменопаузе (и 2 года неиндуцированной терапии аменореи) или хирургически бесплодны.
• Мужчины и женщины с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование высокоэффективной (предпочтительной) или приемлемой формы контроля над рождаемостью во время исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы пиртобрутиниба.
• Мужчины должны быть готовы не сдавать сперму во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы любого исследуемого препарата.
• Готовность предоставить в обязательном порядке образцы крови, костного мозга, слюны, кала для коррелятивных исследований.
• Готов вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время лечения и клинического наблюдения).

Критерий исключения:

• РЕГИСТРАЦИЯ - КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ

• Любое из следующего, поскольку в данном исследовании используется исследуемый агент, генотоксическое, мутагенное и тератогенное действие которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестно:

  • Беременные лица.
  • Кормящие (кормящие лица имеют право на участие в программе при условии, что они согласны не кормить грудью во время лечения в рамках исследования или в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата).
  • Мужчины или женщины с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать адекватную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после пиртобрутиниба.
• Свидетельство преобразования Рихтера.
• Поражение центральной нервной системы (ЦНС) при ХЛЛ/СЛЛ (например, любое паренхиматозное, лептоменингеальное поражение, поражение спинномозговой жидкости [ЦСЖ], поражение корешков черепных или спинномозговых нервов).
• Активные неконтролируемые аутоиммунные осложнения (например, активная аутоиммунная гемолитическая анемия или клинически значимая иммунная тромбоцитопения).
• Прием любого другого исследуемого агента, который будет рассматриваться как лечение ХЛЛ/СЛЛ (за исключением кортикостероидов).

• Любое из следующих требований к лекарствам или недавнее использование:

  • Требование сильного ингибитора или индуктора цитохрома P450 (CYP) 3A во время исследования.
  • Использование сильного или умеренного ингибитора или индуктора CYP3A = < 7 дней до регистрации.
  • Необходимость сильного ингибитора P-гликопротеина 1 (PgP) во время исследования.
  • Антикоагулянтная терапия антагонистом витамина К = < 7 дней до регистрации или предполагаемого использования во время исследования.

  • Вакцинация живой вакциной = < 28 дней до регистрации.

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Из-за их влияния на CYP3A4 запрещено использование любого из следующего =< 3 дней до начала исследуемой терапии или запланированное использование во время участия в исследовании:

      • Грейпфрут или продукты из грейпфрута.
      • Апельсины севильи или продукты из апельсинов севильи.
      • Звездный фрукт.
• Синдром мальабсорбции или другое состояние, исключающее энтеральный путь введения.
• Геморрагический диатез в анамнезе (например, гемофилия, болезнь фон Виллебранда и др.).
• Пациенты с положительным тестом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) исключаются из исследования из-за потенциальных лекарственных взаимодействий между антиретровирусными препаратами и пиртобрутинибом, а также риска оппортунистических инфекций, вызванных как ВИЧ, так и необратимыми ингибиторами BTK. Для пациентов с неизвестным ВИЧ-статусом тестирование на ВИЧ будет проводиться во время скрининга, и результат должен быть отрицательным для регистрации.
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Текущая или активная инфекция.

    • Известная активная цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция неприемлема; Неизвестный или отрицательный статус имеют право.
    • Вирус гепатита В (HBV): Исключаются пациенты с положительным поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg). Пациентам с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательным результатом на HBsAg требуется оценка полимеразной цепной реакции гепатита В (ПЦР). Пациенты с положительным результатом ПЦР на гепатит В будут исключены.
    • Вирус гепатита С (ВГС): если результат на антитела к гепатиту С положительный, у пациента должен быть отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) гепатита С. Пациенты с положительной реакцией на РНК гепатита С будут исключены.
  • Класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или симптоматическая застойная сердечная недостаточность.
  • Документированная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) любым методом =< 40% =< 12 месяцев до регистрации.
  • Нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром = <3 месяцев до постановки на учет.
  • Инфаркт миокарда в анамнезе =< 6 месяцев до постановки на учет.

  • Неконтролируемая или симптоматическая сердечная аритмия.

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с кардиостимуляторами имеют право на участие, если у них в анамнезе не было обмороков или клинически значимых аритмий при использовании кардиостимулятора.

  • Удлинение интервала QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTcF) > 470 мс по крайней мере на 2/3 последовательных электрокардиограммах (ЭКГ) и среднее значение QTcF > 470 мс на всех 3 ЭКГ во время скрининга.

    • ПРИМЕЧАНИЕ. QTcF рассчитывается по формуле Фридериции (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33).
    • ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается коррекция блокады основной ножки пучка Гиса (BBB).
    • ПРИМЕЧАНИЕ. Коррекция подозреваемого удлинения интервала QTcF, вызванного лекарственными препаратами, может быть предпринята по усмотрению исследователя и только в том случае, если это клинически безопасно либо путем прекращения приема вызывающего нарушение препарата, либо путем перехода на другой препарат, о связи которого с удлинением интервала QTcF не известно.
  • История нарушения мозгового кровообращения =< 6 мес до постановки на учет.
  • Текущее воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит), требующее активного лечения.
  • Исходное кислородозависимое заболевание легких (например, интерстициальное заболевание легких или хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ]).
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.
• Серьезная операция =< 4 недель до регистрации.

• Другое активное первичное злокачественное новообразование (кроме локализованного немеланотического рака кожи или карциномы in situ шейки матки), требующее лечения или ограничивающее ожидаемую выживаемость до < 2 лет.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если в анамнезе имеется предыдущее злокачественное новообразование, пациенту не должна требоваться постоянная терапия, такая как лучевая терапия, химиотерапия или иммунотерапия для лечения рака. Пациенты, получающие гормональную терапию по поводу адекватно леченного неметастатического рака груди или предстательной железы, допускаются, если они соответствуют другим критериям приемлемости.
• Иметь известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ пиртобрутиниба.