피르토브루티닙과 베네토클락스, 이전에 치료받지 않은 만성 림프구성 백혈병에 대한 최소 잔류 질병 검출과 결합, MIRACLE 연구

포함 기준:

• 사전 등록 - 포함 기준
• 나이 >= 18세.

• (iw)CLL 2018 기준에 대한 국제 워크숍에 따라 CLL 진단이 확인되었거나 세계보건기구(WHO) 기준에 따라 생검으로 입증된 SLL 진단.

  • 참고: CLL을 진단하려면 말초 혈액에 > 5 × 10^9/LB 림프구가 있어야 합니다. 일반적으로 CLL 세포는 CD20(일반적으로 흐릿함)의 다양한 발현과 함께 CD19, CD5 및 CD23을 발현하고 카파 또는 람다 경쇄 제한을 나타냅니다.
  • 참고: 맨틀 세포 림프종의 진단은 음의 사이클린 D1 발현 및/또는 음의 t(11;14) 전좌를 보여줌으로써 제외되어야 합니다.

• 화학 요법, 면역 요법, 소분자 억제제를 사용한 표적 요법, 방사선 요법 또는 세포 요법과 같은 이전의 CLL/SLL 지시 요법이 없습니다.

  • 참고: CLL에 확립된 이점이 없는 기능 식품 치료(예: 녹차 또는 기타 약초 치료 또는 보충 비타민에서 발견되는 에피갈로카테킨 갈레이트 또는 EGCG)는 이전 CLL/SLL 지시 요법으로 간주되지 않습니다.
  • 참고: CLL/SLL 이외의 적응증에 대한 선행 코르티코스테로이드 요법은 선행 CLL/SLL 지시 요법으로 간주되지 않습니다.
  • 참고: 급성 SLL 관련 증상 또는 임박한 중증 장기 기능 장애에 대해 코르티코스테로이드의 단기 코스(예: =< 1주 정맥 주사 또는 =< 2주 경구 코르티코스테로이드)가 허용됩니다.
• 서면 동의서를 제공합니다.
• 등록 - 포함 기준
• SLL 환자는 베이스라인에서 말초 혈액 또는 골수(예: 유세포 분석법)에 측정 가능한 B 세포 클론(CLL 면역 표현형)이 있어야 합니다.

• 다음 치료 적응증 중 하나 이상 충족:

  • 빈혈(Hb < 11 g/dL) 및/또는 혈소판 감소증(혈소판 수 < 100 × 10^9/L)의 발생 또는 악화로 나타나는 진행성 골수 부전의 증거.
  • 대규모 림프절(즉, 가장 긴 직경이 >= 10 cm) 또는 진행성 또는 증상성 림프절병증.
  • 2개월 동안 50% 이상 증가한 진행성 림프구증가증 또는 림프구 배가 시간(LDT) < 6개월. LDT는 2~3개월의 관찰 기간 동안 2주 간격으로 얻은 절대 림프구 수의 선형 회귀 외삽으로 얻을 수 있습니다. 초기 혈액 림프구 수가 < 30 × 10^9/L인 환자는 LDT를 결정하기 위해 더 긴 관찰 기간이 필요할 수 있습니다. CLL 이외의 림프구증가증에 기여하는 요인(예: 감염, 스테로이드 투여)은 제외해야 합니다.
  • 빈혈이나 혈소판 감소증을 포함한 자가면역 합병증은 코르티코스테로이드에 잘 반응하지 않습니다.
  • 증상이 있거나 기능적인 결절외 침범(예: 피부, 신장, 폐, 척추).
  • 다음 중 하나로 정의되는 질병 관련 증상:
  • 의도하지 않은 체중 감소 >= 이전 6개월 이내에 10%.
  • 상당한 피로(즉, 일을 할 수 없거나 일상적인 활동을 할 수 없음).
  • 발열 >= 감염의 증거 없이 2주 이상 동안 100.4°F 또는 38.0°C.
  • 감염의 증거 없이 >= 1개월 동안 식은땀을 흘립니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태(PS) 0, 1 또는 2
• 절대호중구수(ANC) >= 0.75 × 10^9/L (750/mm^3) (획득 =< 등록 14일 전)
• 혈소판 수 >= 50 × 10^9/L(획득 =< 등록 14일 전)
• 헤모글로빈 >= 8 g/dL (획득 =< 등록 14일 전)
• 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 및 프로트롬빈(PT) 또는 국제 표준화 비율(INR) =< 1.5 × 정상 상한(ULN)(획득 =< 등록 14일 전)
• 총 빌리루빈 = < 1.5 × ULN(또는 CLL/SLL과 실질 간 침범의 증거가 있는 경우 =< 3 × ULN); 용혈 또는 길버트병 환자는 간접 빌리루빈이 =< 3 × ULN이고 직접 빌리루빈이 =< 1.5 × ULN인 경우 등록할 수 있습니다(등록 전 =< 14일에 획득).
• ALT(Alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase) =< 3 × ULN(또는 CLL/SLL과 실질 간 관련 증거가 있는 경우 =< 5 × ULN)(획득 =< 등록 14일 전)
• Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 계산된 크레아티닌 청소율 >=40 ml/min.

• 임신 가능성이 있는 사람에 한해 등록 전 7일 미만에 수행된 음성 혈청 임신 검사.

  • 참고: 생식 가능성이 있는 사람은 다음과 같이 정의됩니다.
• 가임 남성과 여성은 피르토브루티닙의 마지막 투여 후 6개월 동안 연구 치료 기간 동안 매우 효과적인(선호되는) 또는 허용 가능한 형태의 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 남성은 연구 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 6개월 동안 정자를 기증하지 않을 의사가 있어야 합니다.
• 상관 연구를 위해 필수 연구 혈액, 골수, 타액 및 대변 표본을 제공하려는 의지.
• 후속 조치를 위해 등록 기관으로 돌아갈 의향이 있습니다(치료 및 임상 후속 조치 중).

제외 기준:

• 등록 - 제외 기준

• 이 연구는 발달 중인 태아 및 신생아에 대한 유전독성, 돌연변이 유발 및 기형 유발 효과가 알려지지 않은 연구 물질을 포함하기 때문에 다음 중 하나입니다.

  • 임산부.
  • 간호인(수유 중인 사람은 연구에서 치료를 받는 동안 또는 연구 치료의 마지막 투여 후 6개월 이내에 모유 수유를 하지 않는 데 동의하는 경우 자격이 있습니다).
  • 치료 중 및 피르토브루티닙 투여 후 6개월 동안 적절한 피임법을 사용하지 않으려는 가임 남성 또는 여성.
• 리히터 변환의 증거.
• CLL/SLL의 중추신경계(CNS) 침범(예: 모든 실질, 연수막, 뇌척수액[CSF], 두개골 또는 척수 신경근 침범).
• 조절되지 않는 활성 자가면역 합병증(예: 활성 자가면역 용혈성 빈혈 또는 임상적으로 유의한 면역 혈소판 감소증).
• CLL/SLL(코르티코스테로이드 제외)에 대한 치료제로 간주될 수 있는 다른 연구용 제제를 받는 경우.

• 다음 약물 요구 사항 또는 최근 사용:

  • 연구 중 강력한 시토크롬 P450(CYP) 3A 억제제 또는 유도제의 요구 사항.
  • 강력하거나 중간 정도의 CYP3A 억제제 또는 유도제의 사용 =< 등록 7일 전.
  • 연구 동안 강력한 P-당단백질 1(PgP) 억제제의 요구.
  • 비타민 K 길항제를 사용한 항응고제 = < 등록 전 7일 또는 연구 동안 예상되는 사용.

  • 생백신으로 예방접종 =< 등록 28일 전.

    • 참고: CYP3A4에 미치는 영향으로 인해 연구 참여 중 연구 요법 시작 또는 계획된 사용의 다음 =< 3일 사용은 금지됩니다.

      • 자몽 또는 자몽 제품.
      • 세비야 오렌지 또는 세비야 오렌지 제품.
      • 스타 과일.
• 흡수 장애 증후군 또는 경장 투여 경로를 방해하는 기타 상태.
• 출혈 체질의 병력(예: 혈우병, 폰빌레브란트병 등).
• HIV(Human Immunodeficiency Virus) 검사에서 양성 반응을 보인 환자는 항레트로바이러스 약물과 피르토브루티닙 사이의 잠재적인 약물-약물 상호 작용 및 HIV 및 비가역적 BTK 억제제 모두에 의한 기회 감염 위험으로 인해 제외됩니다. HIV 상태를 알 수 없는 환자의 경우 스크리닝 시 HIV 검사를 실시하고 등록을 위해 결과가 음성이어야 합니다.
• 연구자의 판단에 따라 환자를 본 연구에 참여하기에 부적절하게 만들거나 처방된 요법의 안전성 및 독성에 대한 적절한 평가를 상당히 방해할 동반이환 전신 질환 또는 기타 심각한 동시 질환.

• 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병:

  • 진행 중이거나 활성 감염.

    • 알려진 활성 사이토메갈로바이러스(CMV) 감염은 자격이 없습니다. 알 수 없음 또는 부정적인 상태가 적합합니다.
    • B형 간염 바이러스(HBV): 양성 B형 간염 표면 항원(HBsAg)을 가진 환자는 제외됩니다. 양성 B형 간염 핵심 항체(항-HBc) 및 음성 HBsAg 환자는 B형 간염 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 평가가 필요합니다. B형 간염 PCR 양성인 환자는 제외됩니다.
    • C형 간염 바이러스(HCV): C형 간염 항체 결과가 양성인 경우 환자는 C형 간염 리보핵산(RNA)에 대한 음성 결과가 필요합니다. C형 간염 RNA 양성인 환자는 제외됩니다.
  • New York Heart Association(NYHA) Class III 또는 IV 또는 증후성 울혈성 심부전.
  • 등록 전 12개월 동안 =< 40% =<인 방법으로 문서화된 좌심실 박출률(LVEF).
  • 불안정 협심증 또는 급성 관상동맥 증후군 = < 등록 전 3개월.
  • 심근경색 이력 =< 등록 6개월 전.

  • 조절되지 않거나 증상이 있는 심장 부정맥.

    • 참고: 심박 조율기를 사용하는 동안 실신 또는 임상적으로 관련된 부정맥의 병력이 없는 환자는 심박 조율기를 사용할 수 있습니다.

  • 심박수에 대해 보정된 QT 간격의 연장(QTcF) > 2/3 연속 심전도(ECG)에서 > 470msec, 평균 QTcF > 470msec는 모든 3개의 ECG에서 스크리닝 중입니다.

    • 참고: QTcF는 Fridericia의 공식(QTcF)을 사용하여 계산됩니다: QTcF =QT/(RR0.33).
    • 참고: 기본 번들 분기 블록(BBB)에 대한 수정이 허용됩니다.
    • 참고: 의심되는 약물 유발 QTcF 연장의 수정은 연구자의 재량에 따라 시도할 수 있으며 문제가 되는 약물을 중단하거나 QTcF 연장과 관련이 있는 것으로 알려지지 않은 다른 약물로 전환하여 그렇게 하는 것이 임상적으로 안전한 경우에만 시도할 수 있습니다.
  • 뇌혈관 사고 이력 =< 등록 전 6개월.
  • 적극적인 치료가 필요한 진행성 염증성 장 질환(예: 궤양성 대장염).
  • 산소 의존성 베이스라인 폐 질환(예: 간질성 폐질환 또는 만성 폐쇄성 폐질환[COPD]).
  • 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황.
• 대수술 =< 등록 4주 전.

• 치료가 필요하거나 예상 생존 기간을 =< 2년으로 제한하는 기타 활동성 원발성 악성 종양(국소화된 비흑색성 피부암 또는 자궁경부의 상피내암 제외).

  • 참고: 이전 악성 종양의 병력이 있는 경우 환자는 암에 대한 방사선, 화학 요법 또는 면역 요법과 같은 지속적인 요법이 필요하지 않아야 합니다. 적절하게 치료된 비전이성 유방암 또는 전립선암에 대한 호르몬 요법을 받는 환자는 다른 자격 기준을 충족하는 경우 허용됩니다.
• 피르토브루티닙의 부형제에 알려진 과민증이 있습니다.