Pirtobrutinib et vénétoclax associés à une détection minimale de la maladie résiduelle pour la leucémie lymphoïde chronique non traitée auparavant, étude MIRACLE

Critère d'intégration:

• PRÉ-INSCRIPTION - CRITÈRES D'INCLUSION
• Âge >= 18 ans.

• Diagnostic confirmé de LLC selon les critères de l'International Workshop on (iw)CLL 2018 ou SLL prouvé par biopsie selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

  • REMARQUE : Le diagnostic de LLC nécessite la présence de > 5 × 10^9/L lymphocytes B dans le sang périphérique. En règle générale, les cellules LLC expriment CD19, CD5 et CD23, avec une expression variable de CD20 (généralement faible) et présentent une restriction de la chaîne légère kappa ou lambda.
  • REMARQUE : Un diagnostic de lymphome à cellules du manteau doit être exclu en démontrant une expression négative de la cycline D1 et/ou une translocation t(11;14) négative.

• Aucune thérapie antérieure dirigée contre la LLC/LLL telle que la chimiothérapie, l'immunothérapie, la thérapie ciblée avec des inhibiteurs à petites molécules, la radiothérapie ou la thérapie cellulaire.

  • REMARQUE : Les traitements nutraceutiques sans bénéfice établi pour la LLC (tels que le gallate d'épigallocatéchine ou l'EGCG, que l'on trouve dans le thé vert ou d'autres traitements à base de plantes ou de vitamines supplémentaires) ne seront pas considérés comme un traitement antérieur dirigé contre la LLC/LLL.
  • REMARQUE : Une corticothérapie antérieure pour une indication autre que LLC/SLL ne sera pas considérée comme un traitement antérieur dirigé contre la LLC/SLL.
  • REMARQUE : Une courte cure de corticoïdes (par exemple, =< 1 semaine de corticothérapie intraveineuse ou =< 2 semaines de corticothérapie orale) administrée pour des symptômes aigus liés à la SLL ou un dysfonctionnement organique grave imminent est autorisée.
• Fournir un consentement éclairé écrit.
• INSCRIPTION - CRITÈRES D'INCLUSION
• Les patients atteints de SLL doivent avoir un clone mesurable de cellules B (d'immunophénotype LLC) dans le sang périphérique ou la moelle osseuse (par exemple, par cytométrie en flux) au départ.

• Répondre à au moins une des indications thérapeutiques suivantes :

  • Preuve d'insuffisance médullaire progressive se manifestant par le développement ou l'aggravation d'une anémie (Hb < 11 g/dL) et/ou d'une thrombocytopénie (numération plaquettaire < 100 × 10^9/L).
  • Ganglions massifs (c'est-à-dire >= 10 cm de diamètre le plus long) ou lymphadénopathie progressive ou symptomatique.
  • Lymphocytose progressive avec une augmentation >= 50 % sur une période de 2 mois, ou temps de doublement des lymphocytes (LDT) < 6 mois. Le LDT peut être obtenu par extrapolation par régression linéaire des numérations lymphocytaires absolues obtenues à des intervalles de 2 semaines sur une période d'observation de 2 à 3 mois; les patients dont le nombre initial de lymphocytes sanguins est < 30 × 10 ^ 9 / L peuvent nécessiter une période d'observation plus longue pour déterminer le LDT. Les facteurs contribuant à la lymphocytose autres que la LLC (par exemple, infections, administration de stéroïdes) doivent être exclus.
  • Complications auto-immunes dont anémie ou thrombocytopénie répondant mal aux corticoïdes.
  • Atteinte extraganglionnaire symptomatique ou fonctionnelle (p. ex., peau, rein, poumon, colonne vertébrale).
  • Symptômes liés à la maladie tels que définis par l'un des éléments suivants :
  • Perte de poids involontaire >= 10 % au cours des 6 derniers mois.
  • Fatigue importante (c'est-à-dire ne pas pouvoir travailler ou être incapable d'effectuer les activités habituelles).
  • Fièvre >= 100,4 °F ou 38,0 °C pendant 2 semaines ou plus sans signe d'infection.
  • Sueurs nocturnes pendant >= 1 mois sans signe d'infection.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0, 1 ou 2
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 0,75 × 10^9/L (750/mm^3) (obtenu =< 14 jours avant l'inscription)
• Numération plaquettaire >= 50 × 10^9/L (obtenue =< 14 jours avant l'enregistrement)
• Hémoglobine >= 8 g/dL (obtenu =< 14 jours avant l'inscription)
• Temps de thromboplastine partielle activé (PTT) ou temps de thromboplastine partielle (PTT) et taux de prothrombine (PT) ou rapport normalisé international (INR) =< 1,5 × limite normale supérieure (LSN) (obtenu =< 14 jours avant l'enregistrement)
• Bilirubine totale =< 1,5 × LSN (ou =< 3 × LSN s'il existe des signes d'atteinte hépatique parenchymateuse avec LLC/SLL) ; les patients atteints d'hémolyse ou de la maladie de Gilbert peuvent s'inscrire si la bilirubine indirecte est =< 3 × LSN et la bilirubine directe est =< 1,5 × LSN (obtenue = < 14 jours avant l'enregistrement)
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) =< 3 × LSN (ou =< 5 × LSN s'il existe des signes d'atteinte hépatique parenchymateuse avec LLC/SLL) (obtenus = < 14 jours avant l'enregistrement)
• Clairance de la créatinine calculée >= 40 ml/min à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault.

• Test de grossesse sérique négatif effectué = < 7 jours avant l'inscription, pour les personnes en âge de procréer uniquement.

  • REMARQUE : Les personnes en âge de procréer sont définies comme suit : ménarche et qui ne sont pas ménopausées (et 2 ans d'aménorrhée non induite par le traitement) ou chirurgicalement stériles.
• Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une forme de contraception hautement efficace (préférée) ou acceptable pendant le traitement de l'étude et pendant les 6 mois suivant la dernière dose de pirtobrutinib.
• Les hommes doivent être disposés à ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de tout médicament à l'étude.
• Volonté de fournir des échantillons obligatoires de sang, de moelle osseuse, de salive et de selles pour la recherche corrélative.
• Disposé à retourner à l'établissement d'inscription pour le suivi (pendant le traitement et le suivi clinique).

Critère d'exclusion:

• INSCRIPTION - CRITÈRES D'EXCLUSION

• L'un des éléments suivants, car cette étude implique un agent expérimental dont les effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes sur le développement du fœtus et du nouveau-né sont inconnus :

  • Personnes enceintes.
  • Personnes qui allaitent (les personnes qui allaitent sont éligibles à condition qu'elles acceptent de ne pas allaiter pendant qu'elles reçoivent le traitement de l'étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement de l'étude).
  • Homme ou femme en âge de procréer qui ne souhaite pas utiliser une contraception adéquate pendant le traitement et pendant 6 mois après le pirtobrutinib.
• Preuve de la transformation de Richter.
• Atteinte du système nerveux central (SNC) de la LLC/SLL (p.
• Complications auto-immunes actives non contrôlées (par exemple, anémie hémolytique auto-immune active ou thrombocytopénie immunitaire cliniquement significative).
• Recevoir tout autre agent expérimental qui serait considéré comme un traitement de la LLC/SLL (à l'exception des corticostéroïdes).

• L'un des besoins médicamenteux suivants ou l'utilisation récente :

  • Exigence d'un puissant inhibiteur ou inducteur du cytochrome P450 (CYP) 3A pendant l'étude.
  • Utilisation d'un inhibiteur ou inducteur fort ou modéré du CYP3A =< 7 jours avant l'inscription.
  • Exigence d'un puissant inhibiteur de la glycoprotéine P 1 (PgP) pendant l'étude.
  • Anticoagulation avec un antagoniste de la vitamine K = < 7 jours avant l'enregistrement ou l'utilisation prévue pendant l'étude.

  • Vaccination avec un vaccin vivant =< 28 jours avant l'enregistrement.

    • REMARQUE : En raison de leur effet sur le CYP3A4, l'utilisation de l'un des éléments suivants =< 3 jours de début du traitement à l'étude ou l'utilisation prévue pendant la participation à l'étude est interdite :

      • Pamplemousse ou produits à base de pamplemousse.
      • Oranges de Séville ou produits à base d'oranges de Séville.
      • Carambole.
• Syndrome de malabsorption ou autre condition qui exclut la voie entérale d'administration.
• Antécédents de diathèse hémorragique (par exemple, hémophilie, maladie de von Willebrand, etc.).
• Les patients qui ont été testés positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont exclus en raison d'interactions médicamenteuses potentielles entre les médicaments antirétroviraux et le pirtobrutinib et du risque d'infections opportunistes avec le VIH et les inhibiteurs irréversibles de la BTK. Pour les patients dont le statut VIH est inconnu, le test de dépistage du VIH sera effectué lors du dépistage et le résultat doit être négatif pour l'inscription.
• Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits.

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Infection en cours ou active.

    • Une infection active connue à cytomégalovirus (CMV) n'est pas éligible ; statut inconnu ou négatif sont éligibles.
    • Virus de l'hépatite B (VHB) : les patients présentant un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif sont exclus. Les patients avec un anticorps anti-hépatite B positif (anti-HBc) et un HBsAg négatif nécessitent une évaluation par réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'hépatite B. Les patients positifs à la PCR de l'hépatite B seront exclus.
    • Virus de l'hépatite C (VHC) : si le résultat des anticorps anti-hépatite C est positif, le patient devra avoir un résultat négatif pour l'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C. Les patients qui sont positifs pour l'ARN de l'hépatite C seront exclus.
  • New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV ou insuffisance cardiaque congestive symptomatique.
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche documentée (FEVG) par n'importe quelle méthode de =< 40% =< 12 mois avant l'enregistrement.
  • Angor instable ou syndrome coronarien aigu =<3 mois avant l'inscription.
  • Antécédents d'infarctus du myocarde = < 6 mois avant l'inscription.

  • Arythmie cardiaque non contrôlée ou symptomatique.

    • REMARQUE : les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque sont éligibles s'ils n'ont pas d'antécédents d'évanouissement ou d'arythmies cliniquement pertinentes lors de l'utilisation du stimulateur cardiaque

  • Allongement de l'intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque (QTcF) > 470 msec sur au moins 2/3 électrocardiogrammes (ECG) consécutifs, et QTcF moyen > 470 msec sur les 3 ECG, lors du dépistage.

    • REMARQUE : QTcF est calculé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) : QTcF =QT/(RR0,33).
    • REMARQUE : Correction autorisée pour le bloc de branche sous-jacent (BBB).
    • REMARQUE : La correction de l'allongement présumé de l'intervalle QTcF induit par le médicament peut être tentée à la discrétion de l'investigateur et uniquement si cela est cliniquement sûr, soit en arrêtant le médicament incriminé, soit en passant à un autre médicament dont on ne sait pas qu'il est associé à l'allongement de l'intervalle QTcF.
  • Antécédents d'accident vasculaire cérébral =< 6 mois avant l'inscription.
  • Maladie intestinale inflammatoire en cours (comme la colite ulcéreuse) nécessitant un traitement actif.
  • Maladie pulmonaire de base dépendante de l'oxygène (telle que la maladie pulmonaire interstitielle ou la maladie pulmonaire obstructive chronique [MPOC]).
  • Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Chirurgie majeure =< 4 semaines avant l'inscription.

• Autre tumeur maligne primitive active (autre que cancer de la peau non mélanique localisé ou carcinome in situ du col de l'utérus) nécessitant un traitement ou limitant la survie attendue à =< 2 ans.

  • REMARQUE : S'il existe des antécédents de malignité, le patient ne doit pas nécessiter de traitement continu tel que la radiothérapie, la chimiothérapie ou l'immunothérapie pour son cancer. Les patientes sous hormonothérapie pour un cancer du sein ou de la prostate non métastatique traité de manière adéquate sont autorisées si elles répondent à d'autres critères d'éligibilité.
• Avoir une hypersensibilité connue à l'un des excipients du pirtobrutinib.