Pirtobrutinib 和 Venetoclax 联合微小残留病检测用于先前未治疗的慢性淋巴细胞白血病，MIRACLE 研究

纳入标准：

• 预注册 - 纳入标准
• 年龄 >= 18 岁。

• 根据 (iw)CLL 2018 标准国际研讨会确诊的 CLL 或根据世界卫生组织 (WHO) 标准的活检证实的 SLL。

  • 注：CLL 的诊断需要外周血中存在 > 5 × 10^9/L B 淋巴细胞。 通常，CLL 细胞表达 CD19、CD5 和 CD23，CD20 表达可变（通常暗淡），并显示 kappa 或 lambda 轻链限制。
  • 注：必须通过证明细胞周期蛋白 D1 表达阴性和/或 t(11;14) 易位阴性来排除套细胞淋巴瘤的诊断。

• 之前没有针对 CLL/SLL 的治疗，例如化学疗法、免疫疗法、小分子抑制剂靶向疗法、放射疗法或细胞疗法。

  • 注意：在 CLL 中没有确定益处的营养治疗（例如表没食子儿茶素没食子酸酯或 EGCG，存在于绿茶或其他草药治疗或补充维生素中）将不被视为先前的 CLL/SLL 定向治疗。
  • 注意：既往针对 CLL/SLL 以外适应症的皮质类固醇治疗将不被视为既往 CLL/SLL 导向治疗。
  • 注：允许为急性 SLL 相关症状或即将发生的严重器官功能障碍给予短期皮质类固醇疗程（例如，=< 1 周静脉注射或 =< 2 周口服皮质类固醇）。
• 提供书面知情同意书。
• 注册 - 纳入标准
• SLL 患者必须在基线时在外周血或骨髓（例如，通过流式细胞术）中具有可测量的 B 细胞克隆（CLL 免疫表型）。

• 至少满足下列治疗适应症之一：

  • 进行性骨髓衰竭的证据表现为贫血 (Hb < 11 g/dL) 和/或血小板减少症（血小板计数 < 100 × 10^9/L）的发展或恶化。
  • 大块淋巴结（即最长直径 >= 10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。
  • 进行性淋巴细胞增多，在 2 个月内增加 >= 50%，或淋巴细胞倍增时间 (LDT) < 6 个月。 LDT 可以通过在 2 至 3 个月的观察期内以 2 周为间隔获得的绝对淋巴细胞计数的线性回归外推法获得；初始血液淋巴细胞计数 < 30 × 10^9/L 的患者可能需要更长的观察期才能确定 LDT。 应排除除 CLL 外导致淋巴细胞增多的因素（例如，感染、类固醇给药）。
  • 自身免疫性并发症，包括对皮质类固醇反应不佳的贫血或血小板减少症。
  • 有症状或功能性结外受累（例如，皮肤、肾脏、肺、脊柱）。
  • 由以下任何一项定义的疾病相关症状：
  • 过去 6 个月内体重意外下降 >= 10%。
  • 严重疲劳（即无法工作或无法进行日常活动）。
  • 发烧 >= 100.4°F 或 38.0°C 持续 2 周或更长时间而没有感染证据。
  • 盗汗 >= 1 个月，无感染证据。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0、1 或 2
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 0.75 × 10^9/L (750/mm^3)（在注册前 =< 14 天获得）
• 血小板计数 >= 50 × 10^9/L（在注册前 =< 14 天获得）
• 血红蛋白 >= 8 g/dL（在注册前 =< 14 天获得）
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 或部分凝血活酶时间 (PTT) 和凝血酶原 (PT) 或国际标准化比率 (INR) =< 1.5 × 正常上限 (ULN)（在注册前 =< 14 天获得）
• 总胆红素 =< 1.5 × ULN（或 =< 3 × ULN，如果有 CLL/SLL 肝实质受累的证据）；如果间接胆红素 =< 3 × ULN 且直接胆红素 =< 1.5 × ULN（在登记前 =< 14 天获得），则溶血或吉尔伯特病患者可以入组
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 3 × ULN（或 =< 5 × ULN，如果有 CLL/SLL 肝实质受累的证据）（在注册前 =< 14 天获得）
• 使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 >=40 ml/min。

• 血清妊娠试验阴性 =< 注册前 7 天，仅适用于有生育能力的人。

  • 注：具有生殖潜力的人定义如下：月经初潮和非绝经后（以及 2 年非治疗引起的闭经）或手术不育。
• 具有生殖潜力的男性和女性必须同意在研究治疗期间和最后一剂吡托布替尼后的 6 个月内使用高效（首选）或可接受的避孕措施。
• 男性必须愿意在研究期间和最后一剂任何研究药物后的 6 个月内不捐献精子。
• 愿意为相关研究提供强制性研究血液、骨髓、唾液和粪便标本。
• 愿意返回登记机构进行随访（在治疗和临床随访期间）。

排除标准：

• 注册 - 排除标准

• 以下任何一项，因为本研究涉及一种研究药物，其对发育中的胎儿和新生儿的遗传毒性、诱变和致畸作用未知：

  • 怀孕者。
  • 护理人员（哺乳期人员符合条件，前提是他们同意在接受研究治疗时或最后一剂研究治疗后 6 个月内不进行母乳喂养）。
  • 不愿在治疗期间和吡托布替尼治疗后 6 个月内采取充分避孕措施的具有生殖潜力的男性或女性。
• 里氏转变的证据。
• CLL/SLL 的中枢神经系统 (CNS) 受累（例如，任何实质、软脑膜、脑脊液 [CSF]、颅神经或脊神经根受累）。
• 活动性不受控制的自身免疫并发症（例如，活动性自身免疫性溶血性贫血或临床上显着的免疫性血小板减少症）。
• 接受任何其他被视为治疗 CLL/SLL 的研究药物（皮质类固醇除外）。

• 以下任何药物要求或最近使用：

  • 研究期间需要强细胞色素 P450 (CYP) 3A 抑制剂或诱导剂。
  • 使用强或中度 CYP3A 抑制剂或诱导剂 =< 注册前 7 天。
  • 研究期间需要强 P-糖蛋白 1 (PgP) 抑制剂。
  • 使用维生素 K 拮抗剂进行抗凝治疗 =< 注册前 7 天或预期在研究期间使用。

  • 接种活疫苗 =< 注册前 28 天。

    • 注意：由于它们对 CYP3A4 的影响，禁止使用以下任何一项 =< 3 天的研究治疗开始或计划在研究参与期间使用：

      • 柚子或柚子制品。
      • 塞维利亚橙子或塞维利亚橙子的产品。
      • 杨桃。
• 吸收不良综合征或其他妨碍肠内给药途径的情况。
• 有出血素质史（例如血友病、血管性血友病等）。
• 由于抗逆转录病毒药物和吡托布替尼之间存在潜在的药物相互作用以及 HIV 和不可逆 BTK 抑制剂的机会性感染风险，因此排除了人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性的患者。 对于 HIV 状态未知的患者，将在筛选时进行 HIV 检测，结果应为阴性才能入组。
• 并发全身性疾病或其他严重并发疾病，根据研究者的判断，这将使患者不适合参加本研究或严重干扰对规定方案的安全性和毒性的适当评估。

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于：

  • 持续或活动性感染。

    • 已知的活动性巨细胞病毒 (CMV) 感染不符合资格；未知或负面状态符合条件。
    • 乙型肝炎病毒（HBV）：排除乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的患者。 乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性和 HBsAg 阴性的患者需要进行乙型肝炎聚合酶链反应（PCR）评估。 排除乙型肝炎 PCR 阳性的患者。
    • 丙型肝炎病毒 (HCV)：如果丙型肝炎抗体结果呈阳性，则患者需要丙型肝炎核糖核酸 (RNA) 呈阴性结果。 丙型肝炎 RNA 阳性的患者将被排除在外。
  • 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级或有症状的充血性心力衰竭。
  • 在登记前通过任何方法记录的左心室射血分数 (LVEF) =< 40% =< 12 个月。
  • 不稳定型心绞痛或急性冠状动脉综合征 =< 注册前 3 个月。
  • 注册前心肌梗塞病史 =< 6 个月。

  • 不受控制或有症状的心律失常。

    • 注意：起搏器患者如果在使用起搏器时没有昏厥或临床相关心律失常的病史，则符合条件

  • 在筛选期间，至少 2/3 个连续的心电图 (ECG) 校正心率 (QTcF) 的 QT 间期延长 > 470 毫秒，并且所有 3 个心电图的平均 QTcF > 470 毫秒。

    • 注：QTcF 是使用 Fridericia 的公式 (QTcF) 计算的：QTcF =QT/(RR0.33)。
    • 注：允许对基础束支块 (BBB) 进行更正。
    • 注：研究人员可酌情尝试纠正疑似药物引起的 QTcF 延长，并且只有在临床安全的情况下才能停用违规药物或改用另一种未知与 QTcF 延长相关的药物。
  • 注册前脑血管意外史 =< 6 个月。
  • 需要积极治疗的持续性炎症性肠病（如溃疡性结肠炎）。
  • 氧依赖性基线肺病（例如间质性肺病或慢性阻塞性肺病 [COPD]）。
  • 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况。
• 大手术 =< 注册前 4 周。

• 其他活动性原发性恶性肿瘤（局限性非黑色素性皮肤癌或宫颈原位癌除外）需要治疗或将预期生存期限制在 =< 2 年。

  • 注意：如果有既往恶性肿瘤病史，则患者不得需要针对其癌症进行放射、化学疗法或免疫疗法等持续治疗。 如果患者符合其他资格标准，则允许对接受充分治疗的非转移性乳腺癌或前列腺癌进行激素治疗的患者。
• 已知对吡托布替尼的任何赋形剂过敏。