Pirtobrutinibi ja Venetoclax yhdistettynä minimaaliseen jäännössairauden havaitsemiseen aiemmin hoitamattoman kroonisen lymfosyyttisen leukemian yhteydessä, IME-tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

• ENNAKKOREKISTERÖINTI – SISÄLTÖPERUSTEET
• Ikä >= 18 vuotta.

• Vahvistettu CLL-diagnoosi International Workshop on (iw)CLL 2018 -kriteerien mukaan tai biopsialla todistettu SLL Maailman terveysjärjestön (WHO) kriteerien mukaan.

  • HUOMAA: CLL-diagnoosi edellyttää > 5 × 10^9/l B-lymfosyyttien läsnäoloa ääreisveressä. Tyypillisesti CLL-solut ekspressoivat CD19:ää, CD5:tä ja CD23:a CD20:n vaihtelevalla ekspressiolla (tyypillisesti himmeästi), ja niillä on kappa- tai lambda-kevytketjurestriktio.
  • HUOMAA: Vaippasolulymfooman diagnoosi on suljettava pois osoittamalla negatiivinen sykliini D1 -ekspressio ja/tai negatiivinen t(11;14)-translokaatio.

• Ei aikaisempaa CLL/SLL-ohjattua hoitoa, kuten kemoterapiaa, immunoterapiaa, kohdennettua hoitoa pienimolekyylisillä estäjillä, sädehoitoa tai soluhoitoa.

  • HUOMAA: Ravitsemushoitoja, joista ei ole todettu hyötyä CLL:ssä (kuten epigallokatekiinigallaatti tai EGCG, joka löytyy vihreästä teestä tai muista yrttihoidoista tai lisävitamiineista), ei pidetä aiempana CLL/SLL-ohjautuneena hoitona.
  • HUOMAUTUS: Aiempaa kortikosteroidihoitoa muuhun kuin CLL/SLL-hoitoon ei pidetä aikaisempana CLL/SLL-suunnaisena hoitona.
  • HUOMAA: Lyhyt kortikosteroidikuori (esim. =< 1 viikko laskimonsisäistä kortikosteroidia tai =< 2 viikkoa oraalista kortikosteroidia) on sallittu akuuttien SLL-oireiden tai uhkaavan vakavan elinten toimintahäiriön vuoksi.
• Anna kirjallinen tietoinen suostumus.
• REKISTERÖINTI - SISÄLTÖPERUSTEET
• SLL-potilailla on oltava mitattava B-soluklooni (CLL-immunofenotyyppiä) joko perifeerisessä veressä tai luuytimessä (esim. virtaussytometrialla) lähtötasolla.

• Täyttää vähintään yksi seuraavista hoidon indikaatioista:

  • Todisteet progressiivisesta luuytimen vajaatoiminnasta, joka ilmenee anemian kehittymisenä tai pahenemisena (Hb < 11 g/dl) ja/tai trombosytopeniana (verihiutaleiden määrä < 100 × 10^9/l).
  • Massiiviset solmut (eli >= 10 cm pisin halkaisija) tai etenevä tai oireellinen lymfadenopatia.
  • Progressiivinen lymfosytoosi, jonka kasvu >= 50 % 2 kuukauden aikana, tai lymfosyyttien kaksinkertaistumisaika (LDT) < 6 kuukautta. LDT voidaan saada lineaarisella regressiolla ekstrapoloimalla absoluuttiset lymfosyyttimäärät, jotka on saatu 2 viikon välein 2-3 kuukauden havaintojakson aikana; potilaat, joiden veren lymfosyyttien alkuarvo on < 30 × 10^9/l, saattavat tarvita pidemmän tarkkailujakson LDT:n määrittämiseksi. Muut lymfosytoosiin vaikuttavat tekijät kuin CLL (esim. infektiot, steroidien antaminen) tulee sulkea pois.
  • Autoimmuunikomplikaatiot, mukaan lukien anemia tai trombosytopenia, jotka reagoivat huonosti kortikosteroideihin.
  • Oireellinen tai toiminnallinen ekstranodaalinen osallistuminen (esim. iho, munuaiset, keuhkot, selkäranka).
  • Tautiin liittyvät oireet, jotka määritellään jollakin seuraavista:
  • Tahaton painonpudotus >= 10 % edellisen 6 kuukauden aikana.
  • Merkittävä väsymys (eli ei pysty työskentelemään tai ei pysty suorittamaan tavallisia toimintoja).
  • Kuume >= 100,4 °F tai 38,0 °C vähintään 2 viikon ajan ilman merkkejä infektiosta.
  • Yöhikoilu >= 1 kuukauden ajan ilman merkkejä infektiosta.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0, 1 tai 2
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 0,75 × 10^9/L (750/mm^3) (saatu = < 14 päivää ennen rekisteröintiä)
• Verihiutaleiden määrä >= 50 × 10^9/l (saatu =< 14 päivää ennen rekisteröintiä)
• Hemoglobiini >= 8 g/dl (saatu =< 14 päivää ennen rekisteröintiä)
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ja protrombiini (PT) tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) = < 1,5 × normaalin yläraja (ULN) (saatu =< 14 päivää ennen rekisteröintiä)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 × ULN (tai = < 3 × ULN, jos on näyttöä maksaparenkymaalisesta osasta CLL/SLL); potilaat, joilla on hemolyysi tai Gilbertin tauti, voivat ilmoittautua, jos epäsuora bilirubiini on < 3 × ULN ja suora bilirubiini = < 1,5 × ULN (saatu = < 14 päivää ennen rekisteröintiä)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 3 × ULN (tai = < 5 × ULN, jos on näyttöä parenkymaalisesta maksan osallisuudesta CLL/SLL) (saatu = < 14 päivää ennen rekisteröintiä)
• Laskettu kreatiniinipuhdistuma >=40 ml/min käyttäen Cockcroft-Gault-kaavaa.

• Negatiivinen seerumin raskaustesti =< 7 päivää ennen ilmoittautumista, vain hedelmällisessä iässä oleville henkilöille.

  • HUOMAA: Lisääntymiskykyiset henkilöt määritellään seuraavasti: kuukautiset ja jotka eivät ole postmenopausaalisilla (ja 2 vuoden ei-hoidosta johtuvaa kuukautisia) tai kirurgisesti steriilejä.
• Lisääntymiskykyisten miesten ja naaraiden on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta (suositeltua) tai hyväksyttävää ehkäisymuotoa tutkimushoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen pirtobrutinibiannoksen jälkeen.
• Miesten on oltava valmiita olemaan luovuttamatta siittiöitä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen minkä tahansa tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Halukkuus toimittaa pakollisia tutkimusveri-, luuydin-, sylki- ja ulostenäytteitä korrelatiiviseen tutkimukseen.
• Valmis palaamaan ilmoittautuvaan laitokseen seurantaa varten (hoidon ja kliinisen seurannan aikana).

Poissulkemiskriteerit:

• REKISTERÖINTI – POISTAMISKRITEERIT

• Mikä tahansa seuraavista, koska tässä tutkimuksessa on mukana tutkimusaine, jonka genotoksisia, mutageenisia ja teratogeenisiä vaikutuksia kehittyvään sikiöön ja vastasyntyneeseen ei tunneta:

  • Raskaana olevat henkilöt.
  • Imettävät henkilöt (imettävät henkilöt ovat kelpoisia, jos he suostuvat olemaan imettämättä hoidon aikana tai 6 kuukauden sisällä viimeisestä tutkimusannoksesta).
  • Lisääntymiskykyiset urokset tai naiset, jotka eivät ole halukkaita käyttämään asianmukaista ehkäisyä hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan pirtobrutinibihoidon jälkeen.
• Todiste Richterin muutoksesta.
• Keskushermoston (CNS) osallisuus CLL/SLL:ssä (esim. mikä tahansa parenkymaalinen, leptomeningeaalinen, aivo-selkäydinneste [CSF], kallon tai selkäydinhermojuuren osallisuus).
• Aktiiviset hallitsemattomat autoimmuunikomplikaatiot (esim. aktiivinen autoimmuuni hemolyyttinen anemia tai kliinisesti merkittävä immuunitrombosytopenia).
• Minkä tahansa muun tutkimusaineen saaminen, jota voitaisiin pitää CLL/SLL:n hoitona (lukuun ottamatta kortikosteroidia).

• Mikä tahansa seuraavista lääkitystarpeista tai viimeaikainen käyttö:

  • Vahvan sytokromi P450 (CYP) 3A:n estäjän tai indusoijan vaatimus tutkimuksen aikana.
  • Vahvan tai kohtalaisen CYP3A:n estäjän tai indusoijan käyttö = < 7 päivää ennen rekisteröintiä.
  • Vahvan P-glykoproteiini 1:n (PgP) estäjän tarve tutkimuksen aikana.
  • Antikoagulaatio K-vitamiiniantagonistilla = < 7 päivää ennen rekisteröintiä tai odotettua käyttöä tutkimuksen aikana.

  • Rokotus elävällä rokotteella = < 28 päivää ennen ilmoittautumista.

    • HUOMAUTUS: CYP3A4:ään kohdistuvan vaikutuksensa vuoksi minkä tahansa seuraavista =< 3 päivän tutkimushoidon aloitus tai suunniteltu käyttö tutkimukseen osallistumisen aikana on kielletty:

      • Greippi tai greippituotteet.
      • Sevillan appelsiineja tai tuotteita Sevillan appelsiineista.
      • Tähtihedelmä.
• Imeytymishäiriö tai muu tila, joka estää enteraalisen antoreitin.
• Aiempi verenvuotodiateesi (esim. hemofilia, von Willebrandin tauti jne.).
• Potilaat, joiden testi on positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen, suljetaan pois mahdollisten lääkkeiden yhteisvaikutusten vuoksi antiretroviraalisten lääkkeiden ja pirtobrutinibin välillä sekä opportunististen infektioiden riskin vuoksi sekä HIV:n että peruuttamattomien BTK-estäjien kanssa. Potilaille, joilla on tuntematon HIV-status, HIV-testaus tehdään seulonnassa ja tuloksen tulee olla negatiivinen.
• Samanaikaiset systeemiset sairaudet tai muut vakavat samanaikaiset sairaudet, jotka tutkijan arvion mukaan tekisivät potilaasta sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen tai häiritsevät merkittävästi määrättyjen hoito-ohjelmien turvallisuuden ja toksisuuden asianmukaista arviointia.

• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Jatkuva tai aktiivinen infektio.

    • Tunnettu aktiivinen sytomegalovirus (CMV) -infektio ei ole tukikelpoinen; tuntematon tai negatiivinen tila ovat kelvollisia.
    • Hepatiitti B -virus (HBV): Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg), suljetaan pois. Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc) ja negatiivinen HBsAg, vaativat hepatiitti B -polymeraasiketjureaktion (PCR) arvioinnin. Potilaat, jotka ovat hepatiitti B PCR -positiivisia, suljetaan pois.
    • C-hepatiittivirus (HCV): Jos hepatiitti C -vasta-ainetulos on positiivinen, potilaalla on oltava negatiivinen tulos hepatiitti C -ribonukleiinihapon (RNA) suhteen. Potilaat, jotka ovat hepatiitti C RNA -positiivisia, suljetaan pois.
  • New York Heart Associationin (NYHA) luokka III tai IV tai oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
  • Dokumentoitu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) millä tahansa menetelmällä =< 40 % = < 12 kuukautta ennen rekisteröintiä.
  • Epästabiili angina pectoris tai akuutti sepelvaltimotauti = < 3 kuukautta ennen rekisteröintiä.
  • Anamneesi sydäninfarkti = < 6 kuukautta ennen rekisteröintiä.

  • Hallitsematon tai oireinen sydämen rytmihäiriö.

    • HUOMAA: Potilaat, joilla on sydämentahdistin, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole aiemmin ollut pyörtymistä tai kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä sydämentahdistimen käytön aikana.

  • QT-ajan pidentyminen korjattu syke (QTcF) > 470 ms vähintään 2/3 peräkkäisissä EKG:issä ja keskimääräinen QTcF > 470 ms kaikissa kolmessa EKG:ssä seulonnan aikana.

    • HUOMAA: QTcF lasketaan Friderician kaavalla (QTcF): QTcF = QT/(RR0.33).
    • HUOMAA: Korjaus alla olevaan nippuhaaralohkoon (BBB) ​​on sallittu.
    • HUOMAUTUS: Epäillyn lääkkeen aiheuttaman QTcF-ajan pidentymisen korjaamista voidaan yrittää tutkijan harkinnan mukaan ja vain, jos se on kliinisesti turvallista joko lopettamalla loukkaavan lääkkeen käyttö tai vaihtamalla toiseen lääkkeeseen, jonka ei tiedetä liittyvän QTcF-ajan pidentymiseen.
  • Aivojen verisuonionnettomuuden historia = < 6 kuukautta ennen rekisteröintiä.
  • Jatkuva tulehduksellinen suolistosairaus (kuten haavainen paksusuolitulehdus), joka vaatii aktiivista hoitoa.
  • Happiriippuvainen keuhkosairaus (kuten interstitiaalinen keuhkosairaus tai krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus [COPD]).
  • Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
• Suuri leikkaus = < 4 viikkoa ennen ilmoittautumista.

• Muu aktiivinen primaarinen pahanlaatuisuus (muu kuin paikallinen ei-melanoottinen ihosyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ), joka vaatii hoitoa tai rajoittaa odotetun eloonjäämisen = < 2 vuoteen.

  • HUOMAUTUS: Jos potilaalla on aiempi pahanlaatuinen kasvain, potilas ei saa tarvita jatkuvaa hoitoa, kuten sädehoitoa, kemoterapiaa tai immunoterapiaa syöpäänsä. Riittävästi hoidetun ei-metastaattisen rinta- tai eturauhassyövän hormonihoitoa saavat potilaat ovat sallittuja, jos he täyttävät muut kelpoisuusehdot.
• Sinulla on tunnettu yliherkkyys jollekin pirtobrutinibin apuaineelle.