Pirtobrutinib og Venetoclax kombineret med minimal restsygdomsdetektion for tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukæmi, MIRACLE-undersøgelse

Inklusionskriterier:

• FØRREGISTRERING - INKLUSIONSKRITERIER
• Alder >= 18 år.

• Bekræftet diagnose af CLL i henhold til International Workshop on (iw)CLL 2018 kriterier eller biopsi bevist SLL i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier.

  • BEMÆRK: Diagnosen CLL kræver tilstedeværelsen af ​​> 5 × 10^9/L B-lymfocytter i det perifere blod. Typisk udtrykker CLL-celler CD19, CD5 og CD23 med variabel ekspression af CD20 (typisk svag) og viser kappa- eller lambda-let kæde-restriktion.
  • BEMÆRK: En diagnose af mantelcellelymfom skal udelukkes ved at påvise en negativ cyclin D1-ekspression og/eller en negativ t(11;14)-translokation.

• Ingen tidligere CLL/SLL-rettet terapi såsom kemoterapi, immunterapi, målrettet terapi med små molekylehæmmere, strålebehandling eller cellulær terapi.

  • BEMÆRK: Nutraceutiske behandlinger uden etableret fordel ved CLL (såsom epigallocatechingallat eller EGCG, fundet i grøn te eller andre urtebehandlinger eller supplerende vitaminer) vil ikke blive betragtet som forudgående CLL/SLL-styret behandling.
  • BEMÆRK: Tidligere kortikosteroidbehandling til en anden indikation end CLL/SLL vil ikke blive betragtet som forudgående CLL/SLL-styret behandling.
  • BEMÆRK: En kort kur med kortikosteroid (f.eks. =< 1 uges intravenøs eller =< 2 ugers oral kortikosteroid) givet til akutte SLL-relaterede symptomer eller forestående alvorlig organdysfunktion er tilladt.
• Giv skriftligt informeret samtykke.
• REGISTRERING - INKLUSIONSKRITERIER
• Patienter med SLL skal have en målbar B-celleklon (af CLL-immunfænotype) i enten perifert blod eller knoglemarv (f.eks. ved flowcytometri) ved baseline.

• Opfylder mindst én af følgende indikationer for behandling:

  • Tegn på progressiv marvsvigt som manifesteret ved udvikling af eller forværring af anæmi (Hb < 11 g/dL) og/eller trombocytopeni (trombocyttal < 100 × 10^9/L).
  • Massive noder (dvs. >= 10 cm i længste diameter) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati.
  • Progressiv lymfocytose med en stigning på >= 50 % over en 2-måneders periode, eller lymfocytfordoblingstid (LDT) < 6 måneder. LDT kan opnås ved lineær regressionsekstrapolation af absolutte lymfocyttal opnået med intervaller på 2 uger over en observationsperiode på 2 til 3 måneder; patienter med initialt blodlymfocyttal < 30 × 10^9/L kan kræve en længere observationsperiode for at bestemme LDT. Andre faktorer, der bidrager til lymfocytose end CLL (f.eks. infektioner, steroidadministration) bør udelukkes.
  • Autoimmune komplikationer, herunder anæmi eller trombocytopeni, som reagerer dårligt på kortikosteroider.
  • Symptomatisk eller funktionel ekstranodal involvering (f.eks. hud, nyre, lunge, rygsøjle).
  • Sygdomsrelaterede symptomer som defineret ved et af følgende:
  • Utilsigtet vægttab >= 10 % inden for de foregående 6 måneder.
  • Betydelig træthed (dvs. kan ikke arbejde eller ude af stand til at udføre sædvanlige aktiviteter).
  • Feber >= 100,4°F eller 38,0°C i 2 eller flere uger uden tegn på infektion.
  • Nattesved i >= 1 måned uden tegn på infektion.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0, 1 eller 2
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 0,75 × 10^9/L (750/mm^3) (opnået =< 14 dage før registrering)
• Blodpladetal >= 50 × 10^9/L (opnået =< 14 dage før registrering)
• Hæmoglobin >= 8 g/dL (opnået =< 14 dage før registrering)
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) eller partiel tromboplastintid (PTT) og protrombin (PT) eller international normaliseret ratio (INR) =< 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) (opnået =< 14 dage før registrering)
• Total bilirubin =< 1,5 × ULN (eller =< 3 × ULN, hvis der er tegn på parenkymal leverpåvirkning med CLL/SLL); patienter med hæmolyse eller Gilberts sygdom kan tilmeldes, hvis indirekte bilirubin er =< 3 × ULN og direkte bilirubin er =< 1,5 × ULN (opnået =< 14 dage før registrering)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3 × ULN (eller =< 5 × ULN, hvis der er tegn på parenkymal leverpåvirkning med CLL/SLL) (opnået =< 14 dage før registrering)
• Beregnet kreatininclearance >=40 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen.

• Negativ serumgraviditetstest udført =< 7 dage før registrering, kun for personer i den fødedygtige alder.

  • BEMÆRK: Personer med reproduktionspotentiale defineres som følgende: menarche og som ikke er postmenopausale (og 2 års ikke-terapi-induceret amenoré) eller kirurgisk sterile.
• Mænd og kvinder med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge en yderst effektiv (foretrukken) eller en acceptabel form for prævention under undersøgelsesbehandlingen og i 6 måneder efter den sidste dosis pirtobrutinib.
• Mænd skal være villige til ikke at donere sæd under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af ethvert forsøgslægemiddel.
• Vilje til at levere obligatoriske blod-, knoglemarvs-, spyt- og afføringsprøver til forskning i korrelativ forskning.
• Er villig til at vende tilbage til indskrivende institution for opfølgning (under behandling og klinisk opfølgning).

Ekskluderingskriterier:

• REGISTRERING - EXKLUSIONSKRITERIER

• Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte:

  • Gravide personer.
  • Sygeplejersker (ammende personer er berettigede, forudsat at de accepterer ikke at amme, mens de modtager behandling i undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen).
  • Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende tilstrækkelig prævention under behandlingen og i 6 måneder efter pirtobrutinib.
• Bevis på Richter-transformation.
• Centralnervesystemet (CNS) involvering af CLL/SLL (f.eks. enhver parenkymal, leptomeningeal, cerebrospinalvæske [CSF], kranie- eller spinalnerverodinvolvering).
• Aktive ukontrollerede autoimmune komplikationer (f.eks. aktiv autoimmun hæmolytisk anæmi eller klinisk signifikant immun trombocytopeni).
• Modtagelse af ethvert andet forsøgsmiddel, der vil blive betragtet som en behandling for CLL/SLL (med undtagelse af kortikosteroid).

• Enhver af følgende medicinbehov eller nylig brug:

  • Krav om en stærk cytokrom P450 (CYP) 3A-hæmmer eller inducer under undersøgelsen.
  • Brug af en stærk eller moderat CYP3A-hæmmer eller inducer =< 7 dage før registrering.
  • Krav om en stærk P-glycoprotein 1 (PgP) hæmmer under undersøgelsen.
  • Antikoagulation med en vitamin K-antagonist =< 7 dage før registrering eller forventet brug under undersøgelsen.

  • Vaccination med levende vaccine =< 28 dage før registrering.

    • BEMÆRK: På grund af deres effekt på CYP3A4 er brug af en af ​​følgende =< 3 dages start af studieterapi eller planlagt brug under studiedeltagelse forbudt:

      • Grapefrugt eller grapefrugtprodukter.
      • Sevilla appelsiner eller produkter fra Sevilla appelsiner.
      • Stjernefrugt.
• Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der udelukker enteral administrationsvej.
• Anamnese med en blødende diatese (f.eks. hæmofili, von Willebrands sygdom osv.).
• Patienter, der er testet positive for Human Immunodeficiency Virus (HIV) er udelukket på grund af potentielle lægemiddel-interaktioner mellem antiretrovirale lægemidler og pirtobrutinib og risiko for opportunistiske infektioner med både HIV og irreversible BTK-hæmmere. For patienter med ukendt HIV-status vil HIV-testning blive udført ved screening, og resultatet bør være negativt for tilmelding.
• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer.

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • Igangværende eller aktiv infektion.

    • Kendt aktiv cytomegalovirus (CMV) infektion er ikke egnet; ukendt eller negativ status er berettiget.
    • Hepatitis B-virus (HBV): Patienter med positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) er udelukket. Patienter med positivt hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) og negativt HBsAg kræver evaluering af hepatitis B-polymerasekædereaktion (PCR). Patienter, der er hepatitis B PCR-positive, vil blive udelukket.
    • Hepatitis C-virus (HCV): Hvis resultatet af hepatitis C-antistof er positivt, skal patienten have et negativt resultat for hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA). Patienter, der er hepatitis C RNA-positive, vil blive udelukket.
  • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV eller symptomatisk kongestiv hjertesvigt.
  • Dokumenteret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ved enhver metode på =< 40 % =< 12 måneder før registrering.
  • Ustabil angina eller akut koronarsyndrom =<3 måneder før registrering.
  • Anamnese med myokardieinfarkt =< 6 måneder før registrering.

  • Ukontrolleret eller symptomatisk hjertearytmi.

    • BEMÆRK: Patienter med pacemakere er berettigede, hvis de ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier, mens de bruger pacemakeren

  • Forlængelse af QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens (QTcF) > 470 msek på mindst 2/3 på hinanden følgende elektrokardiogrammer (EKG'er) og gennemsnitlig QTcF > 470 msek på alle 3 EKG'er under screening.

    • BEMÆRK: QTcF beregnes ved hjælp af Fridericias formel (QTcF): QTcF =QT/(RR0.33).
    • BEMÆRK: Korrektion for underliggende bundtgrenblok (BBB) ​​tilladt.
    • BEMÆRK: Korrektion af formodet lægemiddelinduceret QTcF-forlængelse kan forsøges efter investigatorens skøn og kun hvis det er klinisk sikkert at gøre det med enten seponering af det krænkende lægemiddel eller skift til et andet lægemiddel, der ikke vides at være forbundet med QTcF-forlængelse.
  • Anamnese med cerebral vaskulær ulykke =< 6 måneder før registrering.
  • Igangværende inflammatorisk tarmsygdom (såsom colitis ulcerosa), der kræver aktiv behandling.
  • Iltafhængig baseline lungesygdom (såsom interstitiel lungesygdom eller kronisk obstruktiv lungesygdom [KOL]).
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Større operation =< 4 uger før registrering.

• Anden aktiv primær malignitet (bortset fra lokaliseret ikke-melanotisk hudkræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen), der kræver behandling eller begrænser forventet overlevelse til =< 2 år.

  • BEMÆRK: Hvis der er en tidligere malignitet i anamnesen, må patienten ikke have behov for igangværende behandling såsom stråling, kemoterapi eller immunterapi for deres cancer. Patienter i hormonbehandling for tilstrækkeligt behandlet ikke-metastatisk bryst- eller prostatacancer er tilladt, hvis de opfylder andre berettigelseskriterier.
• Har en kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i pirtobrutinib.