Pirtobrutynib i wenetoklaks w połączeniu z wykrywaniem minimalnych chorób resztkowych w przypadku wcześniej nieleczonej przewlekłej białaczki limfocytowej, badanie MIRACLE

Kryteria przyjęcia:

• REJESTRACJA WSTĘPNA - KRYTERIA WŁĄCZENIA
• Wiek >= 18 lat.

• Potwierdzone rozpoznanie PBL zgodnie z kryteriami International Workshop on (iw)CLL 2018 lub SLL potwierdzone biopsją zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).

  • UWAGA: Rozpoznanie PBL wymaga obecności > 5 × 10^9/L B limfocytów we krwi obwodowej. Zazwyczaj komórki CLL wykazują ekspresję CD19, CD5 i CD23, ze zmienną ekspresją CD20 (zwykle słabą) i wykazują restrykcję łańcucha lekkiego kappa lub lambda.
  • UWAGA: Rozpoznanie chłoniaka z komórek płaszcza należy wykluczyć, wykazując ujemną ekspresję cykliny D1 i/lub ujemną translokację t(11;14).

• Brak wcześniejszej terapii ukierunkowanej na CLL/SLL, takiej jak chemioterapia, immunoterapia, terapia celowana inhibitorami drobnocząsteczkowymi, radioterapia lub terapia komórkowa.

  • UWAGA: Leczenie nutraceutyczne, które nie przynosi ustalonych korzyści w PBL (takie jak galusan epigallokatechiny lub EGCG, znajdujące się w zielonej herbacie lub innych lekach ziołowych lub suplementach witaminowych) nie będzie uważane za wcześniejsze leczenie ukierunkowane na PBL/SLL.
  • UWAGA: Wcześniejsza terapia kortykosteroidami we wskazaniu innym niż PBL/SLL nie będzie uważana za wcześniejszą terapię ukierunkowaną na PBL/SLL.
  • UWAGA: Krótki cykl kortykosteroidów (np. =< 1 tydzień dożylny lub =< 2 tygodnie doustnych kortykosteroidów) podawany w przypadku ostrych objawów związanych z SLL lub zagrażającej ciężkiej dysfunkcji narządowej jest dozwolony.
• Wyraź pisemną świadomą zgodę.
• REJESTRACJA – KRYTERIA WŁĄCZENIA
• Pacjenci z SLL muszą mieć mierzalny klon limfocytów B (immunofenotypu CLL) we krwi obwodowej lub szpiku kostnym (np. za pomocą cytometrii przepływowej) na początku badania.

• Spełnienie co najmniej jednego z poniższych wskazań do leczenia:

  • Dowody na postępującą niewydolność szpiku objawiającą się rozwojem lub pogorszeniem niedokrwistości (Hb < 11 g/dl) i/lub trombocytopenii (liczba płytek krwi < 100 × 10^9/l).
  • Masywne węzły (tj. >= 10 cm w najdłuższej średnicy) lub postępująca lub objawowa limfadenopatia.
  • Postępująca limfocytoza ze wzrostem >= 50% w okresie 2 miesięcy lub czasem podwajania limfocytów (LDT) < 6 miesięcy. LDT można uzyskać przez ekstrapolację regresji liniowej bezwzględnej liczby limfocytów uzyskanych w odstępach 2-tygodniowych w okresie obserwacji trwającym od 2 do 3 miesięcy; pacjenci z wyjściową liczbą limfocytów < 30 × 10^9/l mogą wymagać dłuższego okresu obserwacji w celu określenia LDT. Należy wykluczyć czynniki sprzyjające limfocytozie inne niż PBL (np. infekcje, podawanie steroidów).
  • Powikłania autoimmunologiczne, w tym niedokrwistość lub trombocytopenia słabo reagujące na kortykosteroidy.
  • Objawowe lub czynnościowe zajęcie pozawęzłowe (np. skóry, nerek, płuc, kręgosłupa).
  • Objawy związane z chorobą określone przez którekolwiek z poniższych:
  • Niezamierzona utrata masy ciała >= 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
  • Znaczne zmęczenie (tj. niezdolność do pracy lub wykonywanie zwykłych czynności).
  • Gorączka >= 100,4°F lub 38,0°C przez 2 lub więcej tygodni bez oznak infekcji.
  • Nocne poty trwające >= 1 miesiąc bez oznak infekcji.
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 0,75 × 10^9/L (750/mm^3) (uzyskana =< 14 dni przed rejestracją)
• Liczba płytek >= 50 × 10^9/L (uzyskana =< 14 dni przed rejestracją)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (otrzymana =< 14 dni przed rejestracją)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) i protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 × górna granica normy (GGN) (otrzymana =< 14 dni przed rejestracją)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 × ULN (lub =< 3 × ULN, jeśli istnieją dowody zajęcia miąższu wątroby z PBL/SLL); pacjenci z hemolizą lub chorobą Gilberta mogą zostać włączeni, jeśli bilirubina pośrednia wynosi =< 3 × ULN, a bilirubina bezpośrednia = < 1,5 × ULN (oznaczona =< 14 dni przed rejestracją)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 3 × ULN (lub =< 5 × ULN, jeśli istnieją dowody na zajęcie miąższu wątroby przez CLL/SLL) (uzyskane =< 14 dni przed rejestracją)
• Klirens kreatyniny >=40 ml/min obliczono za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.

• Ujemny test ciążowy z surowicy wykonany =< 7 dni przed rejestracją, tylko dla osób w wieku rozrodczym.

  • UWAGA: Osoby w wieku rozrodczym definiuje się jako osoby z pierwszą miesiączką, które nie są po menopauzie (i 2 lata braku miesiączki nie wywołanej terapią) lub nie są sterylne chirurgicznie.
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej (preferowanej) lub akceptowalnej formy antykoncepcji podczas leczenia w ramach badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki pirtobrutynibu.
• Mężczyźni muszą być gotowi nie oddawać nasienia podczas badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki jakiegokolwiek badanego leku.
• Gotowość do dostarczenia obowiązkowych próbek krwi, szpiku kostnego, śliny i kału do badań korelacyjnych.
• Chęć powrotu do instytucji rejestrującej w celu obserwacji (podczas leczenia i obserwacji klinicznej).

Kryteria wyłączenia:

• REJESTRACJA - KRYTERIA WYKLUCZENIA

• Którekolwiek z poniższych, ponieważ to badanie obejmuje badany czynnik, którego genotoksyczne, mutagenne i teratogenne skutki dla rozwijającego się płodu i noworodka są nieznane:

  • Osoby w ciąży.
  • Osoby karmiące piersią (osoby karmiące piersią kwalifikują się pod warunkiem, że zgodzą się nie karmić piersią podczas leczenia w ramach badania lub w ciągu 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku).
  • Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia pirtobrutynibem.
• Dowody transformacji Richtera.
• Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w PBL/SLL (np. jakikolwiek miąższ, opona mózgowa, płyn mózgowo-rdzeniowy [CSF], zajęcie korzeni nerwów czaszkowych lub rdzeniowych).
• Czynne niekontrolowane powikłania autoimmunologiczne (np. czynna autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub klinicznie istotna małopłytkowość immunologiczna).
• Przyjmowanie jakiegokolwiek innego leku badanego, który można by uznać za leczenie PBL/SLL (z wyjątkiem kortykosteroidu).

• Którekolwiek z poniższych wymagań dotyczących leczenia lub niedawne stosowanie:

  • Konieczność stosowania silnego inhibitora lub induktora cytochromu P450 (CYP) 3A podczas badania.
  • Stosowanie silnego lub umiarkowanego inhibitora lub induktora CYP3A =< 7 dni przed rejestracją.
  • Konieczność stosowania silnego inhibitora P-glikoproteiny 1 (PgP) podczas badania.
  • Antykoagulacja antagonistą witaminy K =< 7 dni przed rejestracją lub przewidywanym zastosowaniem w trakcie badania.

  • Szczepienie żywą szczepionką =< 28 dni przed rejestracją.

    • UWAGA: Ze względu na ich wpływ na CYP3A4 zabronione jest stosowanie któregokolwiek z poniższych =< 3 dni od rozpoczęcia terapii badanej lub planowanego stosowania podczas udziału w badaniu:

      • Produkty grejpfrutowe lub grejpfrutowe.
      • Pomarańcze sewilskie lub produkty z pomarańczy sewilskich.
      • Gwiezdny owoc.
• Zespół złego wchłaniania lub inny stan wykluczający podanie dojelitowej drogi podania.
• Historia skazy krwotocznej (np. hemofilia, choroba von Willebranda itp.).
• Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) są wykluczeni ze względu na potencjalne interakcje lekowe między lekami przeciwretrowirusowymi a pirtobrutynibem oraz ryzyko zakażeń oportunistycznych zarówno wirusem HIV, jak i nieodwracalnymi inhibitorami BTK. W przypadku pacjentów z nieznanym statusem HIV test na obecność wirusa HIV zostanie przeprowadzony podczas badania przesiewowego, a wynik powinien być negatywny, aby kwalifikować się do badania.
• Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłóciłyby właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia.

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

  • Trwająca lub aktywna infekcja.

    • Znana aktywna infekcja wirusem cytomegalii (CMV) nie kwalifikuje się; kwalifikują się status nieznany lub negatywny.
    • Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV): Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) są wykluczeni. Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i ujemnymi HBsAg wymagają oceny reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) wirusa zapalenia wątroby typu B. Pacjenci z pozytywnym wynikiem PCR zapalenia wątroby typu B zostaną wykluczeni.
    • Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): Jeśli wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C jest dodatni, pacjent będzie musiał mieć ujemny wynik na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C RNA będą wykluczeni.
  • New York Heart Association (NYHA) klasa III lub IV lub objawowa zastoinowa niewydolność serca.
  • Udokumentowana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) dowolną metodą =< 40% =< 12 miesięcy przed rejestracją.
  • Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy =<3 miesiące przed rejestracją.
  • Historia zawału mięśnia sercowego =< 6 miesięcy przed rejestracją.

  • Niekontrolowana lub objawowa arytmia serca.

    • UWAGA: Pacjenci z rozrusznikami serca kwalifikują się, jeśli nie mieli historii omdleń ani klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca podczas używania rozrusznika serca

  • Wydłużenie odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca (QTcF) > 470 ms na co najmniej 2/3 kolejnych elektrokardiogramów (EKG) i średni odstęp QTcF > 470 ms na wszystkich 3 EKG podczas badania przesiewowego.

    • UWAGA: QTcF oblicza się za pomocą wzoru Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33).
    • UWAGA: Dozwolona jest poprawka na podstawowy blok odnogi pęczka Hisa (BBB).
    • UWAGA: Korektę podejrzewanego polekowego wydłużenia odstępu QTcF można podjąć według uznania badacza i tylko wtedy, gdy jest to klinicznie bezpieczne, po odstawieniu leku lub zmianie leku na inny, o którym nie wiadomo, czy jest związany z wydłużeniem odstępu QTcF.
  • Historia incydentu naczyniowo-mózgowego =< 6 miesięcy przed rejestracją.
  • Trwająca choroba zapalna jelit (taka jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego) wymagająca aktywnego leczenia.
  • Wyjściowa choroba płuc zależna od tlenu (taka jak śródmiąższowa choroba płuc lub przewlekła obturacyjna choroba płuc [POChP]).
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
• Duża operacja =< 4 tygodnie przed rejestracją.

• Inny aktywny pierwotny nowotwór złośliwy (inny niż zlokalizowany niemelanotyczny rak skóry lub rak in situ szyjki macicy) wymagający leczenia lub ograniczający oczekiwane przeżycie do =< 2 lat.

  • UWAGA: Jeśli w przeszłości występował nowotwór złośliwy, pacjent nie może wymagać ciągłej terapii, takiej jak radioterapia, chemioterapia lub immunoterapia w przypadku raka. Pacjenci poddawani terapii hormonalnej z powodu odpowiednio leczonego raka piersi lub prostaty bez przerzutów są dopuszczeni, jeśli spełniają inne kryteria kwalifikacyjne.
• Mają znaną nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą pirtobrutynibu.