Pirtobrutinib y venetoclax combinados con detección mínima de enfermedad residual para la leucemia linfocítica crónica no tratada previamente, estudio MIRACLE

Criterios de inclusión:

• PREINSCRIPCIÓN - CRITERIOS DE INCLUSIÓN
• Edad >= 18 años.

• Diagnóstico confirmado de LLC según los criterios del International Workshop on (iw)CLL 2018 o SLL comprobado por biopsia según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

  • NOTA: El diagnóstico de CLL requiere la presencia de > 5 × 10^9/L linfocitos B en la sangre periférica. Por lo general, las células de CLL expresan CD19, CD5 y CD23, con expresión variable de CD20 (típicamente tenue) y muestran restricción de cadena ligera kappa o lambda.
  • NOTA: Se debe excluir un diagnóstico de linfoma de células del manto demostrando una expresión negativa de ciclina D1 y/o una translocación t(11;14) negativa.

• Sin terapia previa dirigida a CLL/SLL, como quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida con inhibidores de moléculas pequeñas, radioterapia o terapia celular.

  • NOTA: Los tratamientos nutracéuticos sin beneficio establecido en la CLL (como el galato de epigalocatequina o EGCG, que se encuentran en el té verde u otros tratamientos a base de hierbas o suplementos vitamínicos) no se considerarán terapias previas dirigidas a la CLL/SLL.
  • NOTA: La terapia anterior con corticosteroides para una indicación distinta de CLL/SLL no se considerará terapia previa dirigida a CLL/SLL.
  • NOTA: Se permite un curso corto de corticosteroides (por ejemplo, =< 1 semana de corticosteroides intravenosos o =< 2 semanas de corticosteroides orales) administrados para síntomas agudos relacionados con SLL o disfunción orgánica grave inminente.
• Proporcionar consentimiento informado por escrito.
• REGISTRO - CRITERIOS DE INCLUSIÓN
• Los pacientes con SLL deben tener un clon de células B medible (de inmunofenotipo CLL) en sangre periférica o médula ósea (p. ej., mediante citometría de flujo) al inicio del estudio.

• Cumplir al menos una de las siguientes indicaciones de tratamiento:

  • Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o el empeoramiento de anemia (Hb < 11 g/dL) y/o trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100 × 10^9/L).
  • Nódulos masivos (es decir, >= 10 cm de diámetro más largo) o linfadenopatía progresiva o sintomática.
  • Linfocitosis progresiva con un aumento de >= 50 % durante un período de 2 meses, o tiempo de duplicación de linfocitos (LDT) < 6 meses. La LDT se puede obtener por extrapolación de regresión lineal de recuentos absolutos de linfocitos obtenidos a intervalos de 2 semanas durante un período de observación de 2 a 3 meses; los pacientes con recuentos iniciales de linfocitos en sangre < 30 × 10^9/L pueden requerir un período de observación más prolongado para determinar la LDT. Deben excluirse los factores que contribuyen a la linfocitosis distintos de la LLC (p. ej., infecciones, administración de esteroides).
  • Complicaciones autoinmunes que incluyen anemia o trombocitopenia que responden mal a los corticosteroides.
  • Compromiso extraganglionar sintomático o funcional (p. ej., piel, riñón, pulmón, columna).
  • Síntomas relacionados con la enfermedad definidos por cualquiera de los siguientes:
  • Pérdida de peso involuntaria >= 10% en los 6 meses anteriores.
  • Fatiga significativa (es decir, no puede trabajar o no puede realizar las actividades habituales).
  • Fiebre >= 100.4°F o 38.0°C por 2 o más semanas sin evidencia de infección.
  • Sudores nocturnos durante >= 1 mes sin evidencia de infección.
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 0,75 × 10^9/L (750/mm^3) (obtenido =< 14 días antes del registro)
• Recuento de plaquetas >= 50 × 10^9/L (obtenido =< 14 días antes del registro)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (obtenida =< 14 días antes del registro)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) y protrombina (PT) o índice internacional normalizado (INR) = < 1,5 × límite superior normal (ULN) (obtenido = < 14 días antes del registro)
• Bilirrubina total = < 1,5 × ULN (o = < 3 × ULN si hay evidencia de afectación del parénquima hepático con CLL/SLL); los pacientes con hemólisis o enfermedad de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina indirecta es =< 3 × LSN y la bilirrubina directa es =< 1,5 × LSN (obtenida =< 14 días antes del registro)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 3 × ULN (o =< 5 × ULN si hay evidencia de compromiso del parénquima hepático con CLL/SLL) (obtenidas =< 14 días antes del registro)
• Aclaramiento de creatinina calculado >=40 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.

• Prueba de embarazo en suero negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para personas en edad fértil.

  • NOTA: Las personas con potencial reproductivo se definen de la siguiente manera: menarquia y que no son posmenopáusicas (y 2 años de amenorrea no inducida por la terapia) o estériles quirúrgicamente.
• Los hombres y las mujeres con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (preferido) o aceptable durante el tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de pirtobrutinib.
• Los hombres deben estar dispuestos a no donar esperma durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de cualquier fármaco del estudio.
• Voluntad de proporcionar muestras obligatorias de sangre, médula ósea, saliva y heces para la investigación correlativa.
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante el tratamiento y el seguimiento clínico).

Criterio de exclusión:

• REGISTRO - CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos sobre el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos:

  • Personas embarazadas.
  • Personas lactantes (las personas lactantes son elegibles siempre que acepten no amamantar mientras reciben tratamiento en el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio).
  • Hombres o mujeres con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a pirtobrutinib.
• Evidencia de la transformación de Richter.
• Compromiso del sistema nervioso central (SNC) por CLL/SLL (p. ej., cualquier compromiso parenquimatoso, leptomeníngeo, líquido cefalorraquídeo [LCR], cráneo o raíces nerviosas espinales).
• Complicaciones autoinmunes no controladas activas (por ejemplo, anemia hemolítica autoinmune activa o trombocitopenia inmune clínicamente significativa).
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la CLL/SLL (con la excepción de los corticosteroides).

• Cualquiera de los siguientes requisitos de medicación o uso reciente:

  • Requisito de un inhibidor o inductor potente del citocromo P450 (CYP) 3A durante el estudio.
  • Uso de un inhibidor o inductor potente o moderado de CYP3A = < 7 días antes del registro.
  • Requisito de un inhibidor potente de la glicoproteína P 1 (PgP) durante el estudio.
  • Anticoagulación con un antagonista de la vitamina K = < 7 días antes del registro o uso previsto durante el estudio.

  • Vacunación con vacuna viva =< 28 días antes del registro.

    • NOTA: Debido a su efecto sobre CYP3A4, está prohibido el uso de cualquiera de los siguientes =< 3 días de inicio de la terapia del estudio o uso planificado durante la participación en el estudio:

      • Toronja o productos de toronja.
      • Naranjas de Sevilla o productos de naranjas de Sevilla.
      • Fruta estrella.
• Síndrome de malabsorción u otra condición que imposibilite la vía de administración enteral.
• Antecedentes de una diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia, enfermedad de von Willebrand, etc.).
• Los pacientes que dieron positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) están excluidos debido a las posibles interacciones farmacológicas entre los medicamentos antirretrovirales y pirtobrutinib y el riesgo de infecciones oportunistas tanto con el VIH como con los inhibidores irreversibles de la BTK. Para los pacientes con estado de VIH desconocido, la prueba de VIH se realizará en la selección y el resultado debe ser negativo para la inscripción.
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • Infección en curso o activa.

    • La infección activa conocida por citomegalovirus (CMV) no es elegible; el estado desconocido o negativo son elegibles.
    • Virus de la hepatitis B (VHB): Se excluyen los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo. Los pacientes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos (anti-HBc) y HBsAg negativos requieren una evaluación de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de la hepatitis B. Se excluirán los pacientes con PCR positiva para hepatitis B.
    • Virus de la hepatitis C (VHC): si el resultado de anticuerpos contra la hepatitis C es positivo, el paciente deberá tener un resultado negativo para el ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C. Se excluirán los pacientes con ARN positivo para hepatitis C.
  • New York Heart Association (NYHA) Clase III o IV o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática.
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) documentada por cualquier método de =< 40% =< 12 meses antes del registro.
  • Angina inestable o síndrome coronario agudo = <3 meses antes del registro.
  • Antecedentes de infarto de miocardio =< 6 meses antes del registro.

  • Arritmia cardíaca no controlada o sintomática.

    • NOTA: Los pacientes con marcapasos son elegibles si no tienen antecedentes de desmayos o arritmias clínicamente relevantes mientras usaban el marcapasos.

  • Prolongación del intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTcF) > 470 mseg en al menos 2/3 electrocardiogramas (ECG) consecutivos y QTcF medio > 470 mseg en los 3 ECG, durante la selección.

    • NOTA: QTcF se calcula usando la fórmula de Fridericia (QTcF): QTcF =QT/(RR0.33).
    • NOTA: Se permite la corrección del bloqueo de rama del haz (BBB) ​​subyacente.
    • NOTA: La corrección de la sospecha de prolongación del QTcF inducida por el fármaco se puede intentar a discreción del investigador y solo si es clínicamente seguro hacerlo con la interrupción del fármaco causante o el cambio a otro fármaco del que no se sabe que esté asociado con la prolongación del QTcF.
  • Antecedentes de accidente vascular cerebral =< 6 meses previos al registro.
  • Enfermedad inflamatoria intestinal en curso (como la colitis ulcerosa) que requiere tratamiento activo.
  • Enfermedad pulmonar basal dependiente de oxígeno (como enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC]).
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Cirugía mayor =< 4 semanas antes de la inscripción.

• Otras neoplasias malignas primarias activas (que no sean cáncer de piel no melanótico localizado o carcinoma in situ del cuello uterino) que requieran tratamiento o limiten la supervivencia esperada a = < 2 años.

  • NOTA: Si hay antecedentes de neoplasias malignas previas, el paciente no debe requerir terapia en curso, como radiación, quimioterapia o inmunoterapia para su cáncer. Los pacientes que reciben terapia hormonal para el cáncer de mama o de próstata no metastásico tratado adecuadamente están permitidos si cumplen con otros criterios de elegibilidad.
• Tener hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de pirtobrutinib.