Pirtobrutinib en Venetoclax gecombineerd met minimale detectie van restziekten voor niet eerder behandelde chronische lymfatische leukemie, MIRACLE-onderzoek

Inclusiecriteria:

• PRE-REGISTRATIE - INCLUSIEFRITERIA
• Leeftijd >= 18 jaar.

• Bevestigde diagnose van CLL volgens de International Workshop on (iw)CLL 2018 criteria of biopsie bewezen SLL volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).

  • OPMERKING: De diagnose van CLL vereist de aanwezigheid van > 5 × 10^9/L B-lymfocyten in het perifere bloed. Gewoonlijk brengen CLL-cellen CD19, CD5 en CD23 tot expressie, met variabele expressie van CD20 (meestal zwak), en vertonen kappa- of lambda-lichte ketenbeperking.
  • OPMERKING: Een diagnose van mantelcellymfoom moet worden uitgesloten door een negatieve cycline D1-expressie en/of een negatieve t(11;14)-translocatie aan te tonen.

• Geen eerdere op CLL/SLL gerichte therapie zoals chemotherapie, immunotherapie, gerichte therapie met kleinmoleculaire remmers, bestralingstherapie of cellulaire therapie.

  • OPMERKING: Nutraceutische behandelingen zonder bewezen voordeel bij CLL (zoals epigallocatechinegallaat of EGCG, gevonden in groene thee of andere kruidenbehandelingen of aanvullende vitamines) worden niet beschouwd als eerdere op CLL/SLL gerichte therapie.
  • OPMERKING: Eerdere behandeling met corticosteroïden voor een andere indicatie dan CLL/SLL wordt niet beschouwd als eerdere op CLL/SLL gerichte therapie.
  • OPMERKING: Een korte kuur met corticosteroïden (bijv. =< 1 week intraveneuze of =< 2 weken orale corticosteroïden) gegeven voor acute SLL-gerelateerde symptomen of dreigende ernstige orgaandisfunctie is toegestaan.
• Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• INSCHRIJVING - INCLUSIECRITERIA
• Patiënten met SLL moeten bij baseline een meetbare B-celkloon (van CLL-immunofenotype) hebben in perifeer bloed of beenmerg (bijv. door middel van flowcytometrie).

• Voldoen aan minimaal één van de volgende indicaties voor behandeling:

  • Bewijs van progressief beenmergfalen zoals gemanifesteerd door de ontwikkeling of verergering van anemie (Hb < 11 g/dl) en/of trombocytopenie (aantal bloedplaatjes < 100 × 10^9/l).
  • Massieve knopen (d.w.z. >= 10 cm langste diameter) of progressieve of symptomatische lymfadenopathie.
  • Progressieve lymfocytose met een toename van >= 50% over een periode van 2 maanden, of lymfocytenverdubbelingstijd (LDT) < 6 maanden. LDT kan worden verkregen door lineaire regressie-extrapolatie van het absolute aantal lymfocyten, verkregen met tussenpozen van 2 weken gedurende een observatieperiode van 2 tot 3 maanden; patiënten met aanvankelijke aantallen bloedlymfocyten < 30 × 10^9/L kunnen een langere observatieperiode nodig hebben om de LDT te bepalen. Andere factoren dan CLL die bijdragen aan lymfocytose (bijv. infecties, toediening van steroïden) moeten worden uitgesloten.
  • Auto-immuuncomplicaties waaronder bloedarmoede of trombocytopenie die slecht reageren op corticosteroïden.
  • Symptomatische of functionele extranodale betrokkenheid (bijv. huid, nier, long, wervelkolom).
  • Ziektegerelateerde symptomen zoals gedefinieerd door een van de volgende:
  • Onbedoeld gewichtsverlies >= 10% in de afgelopen 6 maanden.
  • Aanzienlijke vermoeidheid (d.w.z. kan niet werken of kan de gebruikelijke activiteiten niet uitvoeren).
  • Koorts >= 100,4°F of 38,0°C gedurende 2 of meer weken zonder tekenen van infectie.
  • Nachtelijk zweten gedurende >= 1 maand zonder tekenen van infectie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus (PS) 0, 1 of 2
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 0,75 × 10^9/L (750/mm^3) (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Aantal bloedplaatjes >= 50 × 10^9/L (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Hemoglobine >= 8 g/dL (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) en protrombine (PT) of internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 × bovenste normaalgrens (ULN) (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Totaal bilirubine =< 1,5 × ULN (of =< 3 × ULN als er aanwijzingen zijn voor parenchymale leverbetrokkenheid bij CLL/SLL); patiënten met hemolyse of de ziekte van Gilbert kunnen zich inschrijven als indirect bilirubine =< 3 × ULN is en direct bilirubine =< 1,5 × ULN (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 3 × ULN (of =< 5 × ULN als er bewijs is van parenchymale leverbetrokkenheid bij CLL/SLL) (verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Berekende creatinineklaring >=40 ml/min met behulp van de formule van Cockcroft-Gault.

• Negatieve serumzwangerschapstest gedaan =< 7 dagen voorafgaand aan registratie, alleen voor personen in de vruchtbare leeftijd.

  • OPMERKING: Personen met reproductief potentieel worden als volgt gedefinieerd: menarche en die niet postmenopauzaal zijn (en 2 jaar niet-therapie-geïnduceerde amenorroe) of chirurgisch steriel zijn.
• Mannen en vrouwen die zich kunnen voortplanten, moeten ermee instemmen om tijdens de studiebehandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis pirtobrutinib een zeer effectieve (geprefereerde) of aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken.
• Mannetjes moeten bereid zijn om geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel.
• Bereidheid om verplicht onderzoeksmonsters van bloed, beenmerg, speeksel en ontlasting te verstrekken voor correlatief onderzoek.
• Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens behandeling en klinische follow-up).

Uitsluitingscriteria:

• INSCHRIJVING - UITSLUITINGSCRITERIA

• Een van de volgende omdat bij dit onderzoek een onderzoeksmiddel betrokken is waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn:

  • Zwangere personen.
  • Zogende personen (zogende personen komen in aanmerking op voorwaarde dat zij ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling van de studie of binnen 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling).
  • Vruchtbare mannen of vrouwen die geen adequate anticonceptie willen gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na pirtobrutinib.
• Bewijs van Richter-transformatie.
• Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) van CLL/SLL (bijv. elke betrokkenheid van parenchymale, leptomeningeale, cerebrospinale vloeistof [CSF], craniale of spinale zenuwwortels).
• Actieve ongecontroleerde auto-immuuncomplicaties (bijv. Actieve auto-immuun hemolytische anemie of klinisch significante immuuntrombocytopenie).
• Het ontvangen van een ander onderzoeksgeneesmiddel dat zou worden beschouwd als een behandeling voor de CLL/SLL (met uitzondering van corticosteroïden).

• Een van de volgende medicatievereisten of recent gebruik:

  • Vereiste van een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A-remmer of -inductor tijdens het onderzoek.
  • Gebruik van een sterke of matige CYP3A-remmer of -inductor =< 7 dagen voorafgaand aan registratie.
  • Vereiste van een sterke P-glycoproteïne 1 (PgP)-remmer tijdens het onderzoek.
  • Antistolling met een vitamine K-antagonist =< 7 dagen voorafgaand aan registratie of voorzien gebruik tijdens de studie.

  • Vaccinatie met levend vaccin =< 28 dagen voor aanmelding.

    • OPMERKING: Vanwege hun effect op CYP3A4 is het gebruik van een van de volgende =< 3 dagen start van de studietherapie of gepland gebruik tijdens deelname aan de studie verboden:

      • Grapefruit of grapefruitproducten.
      • Sevilla sinaasappelen of producten van Sevilla sinaasappelen.
      • Stervrucht.
• Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die enterale toediening verhindert.
• Geschiedenis van een bloedingsdiathese (bijvoorbeeld hemofilie, de ziekte van von Willebrand, enz.).
• Patiënten die positief zijn getest op het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) worden uitgesloten vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties tussen antiretrovirale medicatie en pirtobrutinib en het risico op opportunistische infecties met zowel hiv als irreversibele BTK-remmers. Voor patiënten met een onbekende hiv-status zullen hiv-testen worden uitgevoerd bij de screening en het resultaat moet negatief zijn voor inschrijving.
• Comorbide systemische ziekten of andere ernstige bijkomende ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zouden verstoren.

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:

  • Lopende of actieve infectie.

    • Bekende actieve cytomegalovirus (CMV) infectie komt niet in aanmerking; onbekende of negatieve status komen in aanmerking.
    • Hepatitis B-virus (HBV): Patiënten met positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) zijn uitgesloten. Patiënten met positieve hepatitis B-core-antilichaam (anti-HBc) en negatieve HBsAg vereisen evaluatie van de hepatitis B-polymerasekettingreactie (PCR). Patiënten die hepatitis B-PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
    • Hepatitis C-virus (HCV): Als het hepatitis C-antilichaamresultaat positief is, moet de patiënt een negatief resultaat hebben voor hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA). Patiënten die hepatitis C RNA-positief zijn, worden uitgesloten.
  • New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV of symptomatisch congestief hartfalen.
  • Gedocumenteerde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) volgens een methode van =< 40% =< 12 maanden voorafgaand aan registratie.
  • Instabiele angina pectoris of acuut coronair syndroom =<3 maanden voorafgaand aan registratie.
  • Voorgeschiedenis van myocardinfarct =< 6 maanden voorafgaand aan registratie.

  • Ongecontroleerde of symptomatische hartritmestoornissen.

    • OPMERKING: Patiënten met pacemakers komen in aanmerking als ze geen voorgeschiedenis hebben van flauwvallen of klinisch relevante aritmieën tijdens het gebruik van de pacemaker

  • Verlenging van het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTcF) > 470 msec op ten minste 2/3 opeenvolgende elektrocardiogrammen (ECG's), en gemiddelde QTcF > 470 msec op alle 3 ECG's, tijdens screening.

    • OPMERKING: QTcF wordt berekend met de formule van Fridericia (QTcF): QTcF =QT/(RR0.33).
    • OPMERKING: Correctie voor onderliggend bundeltakblok (BBB) ​​toegestaan.
    • OPMERKING: Correctie van vermoede geneesmiddel-geïnduceerde QTcF-verlenging kan worden geprobeerd naar goeddunken van de onderzoeker en alleen als het klinisch veilig is om dit te doen door te stoppen met het betreffende geneesmiddel of door over te schakelen op een ander geneesmiddel waarvan niet bekend is dat het verband houdt met QTcF-verlenging.
  • Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident =< 6 maanden voorafgaand aan registratie.
  • Aanhoudende inflammatoire darmziekte (zoals colitis ulcerosa) die een actieve behandeling vereist.
  • Zuurstofafhankelijke baseline longziekte (zoals interstitiële longziekte of chronische obstructieve longziekte [COPD]).
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Grote operatie =< 4 weken voor aanmelding.

• Andere actieve primaire maligniteit (anders dan gelokaliseerde niet-melanotische huidkanker of carcinoma in situ van de cervix) die behandeling vereist of de verwachte overleving beperkt tot =< 2 jaar.

  • OPMERKING: Als er een voorgeschiedenis is van eerdere maligniteit, mag de patiënt geen doorlopende therapie zoals bestraling, chemotherapie of immunotherapie voor zijn kanker nodig hebben. Patiënten die hormoontherapie ondergaan voor adequaat behandelde niet-gemetastaseerde borst- of prostaatkanker zijn toegestaan ​​als ze aan andere geschiktheidscriteria voldoen.
• Een bekende overgevoeligheid hebben voor een van de hulpstoffen van pirtobrutinib.