Pirtobrutinibe e Venetoclax combinados com detecção mínima de doença residual para leucemia linfocítica crônica não tratada anteriormente, estudo MIRACLE

Critério de inclusão:

• PRÉ-INSCRIÇÃO - CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
• Idade >= 18 anos.

• Diagnóstico confirmado de LLC de acordo com os critérios do International Workshop on (iw)CLL 2018 ou SLL comprovado por biópsia de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS).

  • NOTA: O diagnóstico de LLC requer a presença de linfócitos > 5 × 10^9/L B no sangue periférico. Normalmente, as células LLC expressam CD19, CD5 e CD23, com expressão variável de CD20 (normalmente dim) e apresentam restrição de cadeia leve kappa ou lambda.
  • NOTA: Um diagnóstico de linfoma de células do manto deve ser excluído pela demonstração de uma expressão negativa de ciclina D1 e/ou uma translocação t(11;14) negativa.

• Nenhuma terapia anterior direcionada para LLC/SLL, como quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada com inibidores de moléculas pequenas, radioterapia ou terapia celular.

  • OBSERVAÇÃO: Os tratamentos nutracêuticos sem benefício estabelecido na LLC (como epigalocatequina galato ou EGCG, encontrados no chá verde ou outros tratamentos fitoterápicos ou vitaminas suplementares) não serão considerados como terapia anterior dirigida à LLC/SLL.
  • NOTA: A terapia prévia com corticosteroides para uma indicação diferente de CLL/SLL não será considerada terapia prévia direcionada para CLL/SLL.
  • OBSERVAÇÃO: Um curso curto de corticosteróide (por exemplo, =< 1 semana de corticosteróide intravenoso ou =< 2 semanas de corticosteróide oral) administrado para sintomas agudos relacionados à SLL ou disfunção orgânica grave iminente é permitido.
• Fornecer consentimento informado por escrito.
• INSCRIÇÃO - CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
• Os pacientes com SLL devem ter um clone mensurável de células B (de imunofenótipo CLL) no sangue periférico ou na medula óssea (por exemplo, por citometria de fluxo) na linha de base.

• Atendendo a pelo menos uma das seguintes indicações de tratamento:

  • Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia (Hb < 11 g/dL) e/ou trombocitopenia (contagem de plaquetas < 100 × 10^9/L).
  • Nódulos maciços (isto é, >= 10 cm no maior diâmetro) ou linfadenopatia progressiva ou sintomática.
  • Linfocitose progressiva com aumento >= 50% em um período de 2 meses, ou tempo de duplicação de linfócitos (LDT) < 6 meses. LDT pode ser obtido por extrapolação de regressão linear de contagens absolutas de linfócitos obtidas em intervalos de 2 semanas durante um período de observação de 2 a 3 meses; pacientes com contagens iniciais de linfócitos no sangue < 30 × 10^9/L podem requerer um período de observação mais longo para determinar o LDT. Outros fatores que contribuem para a linfocitose além da LLC (por exemplo, infecções, administração de esteróides) devem ser excluídos.
  • Complicações autoimunes, incluindo anemia ou trombocitopenia, com pouca resposta aos corticosteróides.
  • Envolvimento extranodal sintomático ou funcional (por exemplo, pele, rim, pulmão, coluna vertebral).
  • Sintomas relacionados à doença, definidos por qualquer um dos seguintes:
  • Perda de peso não intencional >= 10% nos últimos 6 meses.
  • Fadiga significativa (ou seja, não pode trabalhar ou incapaz de realizar atividades habituais).
  • Febres >= 100,4°F ou 38,0°C por 2 ou mais semanas sem evidência de infecção.
  • Sudorese noturna por >= 1 mês sem evidência de infecção.
• Status de Desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 0,75 × 10^9/L (750/mm^3) (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Contagem de plaquetas >= 50 × 10^9/L (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) e protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) =< 1,5 × limite superior normal (LSN) (obtido =< 14 dias antes do registro)
• Bilirrubina total =< 1,5 × LSN (ou =< 3 × LSN se houver evidência de envolvimento do parênquima hepático com LLC/SLL); pacientes com hemólise ou doença de Gilbert podem se inscrever se a bilirrubina indireta for =< 3 × ULN e a bilirrubina direta for =< 1,5 × ULN (obtida =< 14 dias antes do registro)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 3 × LSN (ou =< 5 × LSN se houver evidência de envolvimento do parênquima hepático com LLC/SLL) (obtido =< 14 dias antes do registro)
• Depuração de creatinina calculada >=40 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault.

• Teste de gravidez de soro negativo feito =< 7 dias antes do registro, apenas para pessoas com potencial para engravidar.

  • NOTA: Pessoas com potencial reprodutivo são definidas da seguinte forma: menarca e que não estão na pós-menopausa (e 2 anos de amenorréia não induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis.
• Homens e mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em usar uma forma de controle de natalidade altamente eficaz (preferencial) ou aceitável durante o tratamento do estudo e por 6 meses após a última dose de pirtobrutinibe.
• Os homens devem estar dispostos a não doar esperma durante o estudo e por 6 meses após a última dose de qualquer medicamento do estudo.
• Disposição para fornecer amostras obrigatórias de sangue, medula óssea, saliva e fezes para pesquisa correlativa.
• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante o tratamento e Acompanhamento Clínico).

Critério de exclusão:

• INSCRIÇÃO - CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos:

  • Pessoas grávidas.
  • Pessoas que amamentam (as pessoas que amamentam são elegíveis desde que concordem em não amamentar durante o tratamento do estudo ou dentro de 6 meses após a última dose do tratamento do estudo).
  • Homens ou mulheres com potencial reprodutivo que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados durante o tratamento e por 6 meses após pirtobrutinibe.
• Evidências da transformação de Richter.
• Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) de LLC/SLL (por exemplo, qualquer envolvimento parenquimatoso, leptomeníngeo, líquido cefalorraquidiano [LCR], envolvimento de raízes nervosas cranianas ou espinhais).
• Complicações autoimunes ativas não controladas (por exemplo, anemia hemolítica autoimune ativa ou trombocitopenia imune clinicamente significativa).
• Receber qualquer outro agente experimental que possa ser considerado como tratamento para a LLC/SLL (com exceção do corticosteroide).

• Qualquer um dos seguintes requisitos de medicação ou uso recente:

  • Exigência de um forte inibidor ou indutor do citocromo P450 (CYP) 3A durante o estudo.
  • Uso de um inibidor ou indutor forte ou moderado de CYP3A =< 7 dias antes do registro.
  • Exigência de um forte inibidor da glicoproteína P 1 (PgP) durante o estudo.
  • Anticoagulação com antagonista da vitamina K = < 7 dias antes do registro ou uso antecipado durante o estudo.

  • Vacinação com vacina viva =< 28 dias antes do registro.

    • NOTA: Devido ao seu efeito no CYP3A4, é proibido o uso de qualquer um dos seguintes =< 3 dias de início da terapia do estudo ou uso planejado durante a participação no estudo:

      • Toranja ou produtos de toranja.
      • Laranjas de Sevilha ou produtos de laranjas de Sevilha.
      • Carambola.
• Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via de administração enteral.
• História de diátese hemorrágica (por exemplo, hemofilia, doença de von Willebrand, etc.).
• Os pacientes que testaram positivo para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) são excluídos devido a potenciais interações medicamentosas entre medicamentos antirretrovirais e pirtobrutinibe e risco de infecções oportunistas com HIV e inibidores irreversíveis de BTK. Para pacientes com status de HIV desconhecido, o teste de HIV será realizado na triagem e o resultado deve ser negativo para inscrição.
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos.

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção contínua ou ativa.

    • A infecção ativa conhecida por citomegalovírus (CMV) é inelegível; status desconhecido ou negativo são elegíveis.
    • Vírus da hepatite B (HBV): Pacientes com antígeno de superfície positivo para hepatite B (HBsAg) são excluídos. Pacientes com anticorpo core positivo para hepatite B (anti-HBc) e HBsAg negativo requerem avaliação de reação em cadeia da polimerase (PCR) para hepatite B. Serão excluídos os pacientes positivos para PCR para hepatite B.
    • Vírus da hepatite C (HCV): Se o resultado do anticorpo da hepatite C for positivo, o paciente precisará ter um resultado negativo para o ácido ribonucléico (RNA) da hepatite C. Os pacientes que são positivos para RNA de hepatite C serão excluídos.
  • New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática.
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo documentada (FEVE) por qualquer método de =< 40% =< 12 meses antes do registro.
  • Angina instável ou síndrome coronariana aguda = <3 meses antes do registro.
  • História de infarto do miocárdio =< 6 meses antes do registro.

  • Arritmia cardíaca não controlada ou sintomática.

    • OBSERVAÇÃO: Pacientes com marcapassos são elegíveis se não tiverem histórico de desmaios ou arritmias clinicamente relevantes durante o uso do marcapasso

  • Prolongamento do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTcF) > 470 ms em pelo menos 2/3 eletrocardiogramas (ECGs) consecutivos e QTcF médio > 470 ms em todos os 3 ECGs, durante a triagem.

    • NOTA: QTcF é calculado usando a Fórmula de Fridericia (QTcF): QTcF =QT/(RR0,33).
    • NOTA: É permitida a correção do bloqueio de ramo subjacente (BBB).
    • NOTA: A correção da suspeita de prolongamento do QTcF induzido por drogas pode ser tentada a critério do investigador e somente se for clinicamente seguro fazê-lo com a descontinuação do medicamento ofensivo ou mudança para outro medicamento não conhecido por estar associado ao prolongamento do QTcF.
  • História de acidente vascular cerebral =< 6 meses antes do registro.
  • Doença inflamatória intestinal em curso (como colite ulcerosa) que requer tratamento ativo.
  • Doença pulmonar basal dependente de oxigênio (como doença pulmonar intersticial ou doença pulmonar obstrutiva crônica [DPOC]).
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Cirurgia de grande porte = < 4 semanas antes do registro.

• Outra malignidade primária ativa (exceto câncer de pele não melanótico localizado ou carcinoma in situ do colo do útero) que requer tratamento ou limita a sobrevida esperada para = < 2 anos.

  • NOTA: Se houver um histórico de malignidade anterior, o paciente não deve necessitar de terapia contínua, como radiação, quimioterapia ou imunoterapia para o câncer. Pacientes em terapia hormonal para câncer de mama ou próstata não metastático adequadamente tratados são permitidos se atenderem a outros critérios de elegibilidade.
• Tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de pirtobrutinibe.