Pirtobrutinib og Venetoclax kombinert med minimal gjenværende sykdomsdeteksjon for tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukemi, MIRACLE-studie

Inklusjonskriterier:

• FORHÅNDSREGISTRERING - INKLUSJONSKRITERIER
• Alder >= 18 år.

• Bekreftet diagnose av KLL i henhold til International Workshop on (iw)CLL 2018-kriterier eller biopsibevist SLL i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier.

  • MERK: Diagnosen KLL krever tilstedeværelse av > 5 × 10^9/L B-lymfocytter i det perifere blodet. Vanligvis uttrykker CLL-celler CD19, CD5 og CD23, med variabel ekspresjon av CD20 (typisk svakt), og viser kappa- eller lambda-lettkjederestriksjon.
  • MERK: En diagnose av mantelcellelymfom må utelukkes ved å demonstrere et negativt cyclin D1-ekspresjon og/eller en negativ t(11;14)-translokasjon.

• Ingen tidligere CLL/SLL-rettet terapi som kjemoterapi, immunterapi, målrettet terapi med småmolekylære hemmere, strålebehandling eller cellulær terapi.

  • MERK: Nutraceutical-behandlinger uten etablert fordel ved KLL (som epigallocatechin gallate eller EGCG, funnet i grønn te eller andre urtebehandlinger eller supplerende vitaminer) vil ikke bli betraktet som tidligere CLL/SLL-rettet behandling.
  • MERK: Tidligere kortikosteroidbehandling for en annen indikasjon enn KLL/SLL vil ikke betraktes som tidligere KLL/SLL-rettet behandling.
  • MERK: En kort kur med kortikosteroid (f.eks. =< 1 uke intravenøs eller =< 2 uker med oral kortikosteroid) gitt for akutte SLL-relaterte symptomer eller forestående alvorlig organdysfunksjon er tillatt.
• Gi skriftlig informert samtykke.
• REGISTRERING - INKLUSJONSKRITERIER
• Pasienter med SLL må ha en målbar B-celleklon (av CLL-immunfenotype) i enten perifert blod eller benmarg (f.eks. ved flowcytometri) ved baseline.

• Oppfyller minst én av følgende indikasjoner for behandling:

  • Bevis på progressiv margsvikt som manifestert ved utvikling av eller forverring av anemi (Hb < 11 g/dL) og/eller trombocytopeni (blodplateantall < 100 × 10^9/L).
  • Massive noder (dvs. >= 10 cm i lengste diameter) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati.
  • Progressiv lymfocytose med en økning på >= 50 % over en 2-måneders periode, eller lymfocyttdoblingstid (LDT) < 6 måneder. LDT kan oppnås ved lineær regresjonsekstrapolering av absolutt lymfocyttall oppnådd med intervaller på 2 uker over en observasjonsperiode på 2 til 3 måneder; Pasienter med initialt antall lymfocytter i blodet < 30 × 10^9/L kan kreve en lengre observasjonsperiode for å bestemme LDT. Andre faktorer som bidrar til lymfocytose enn KLL (f.eks. infeksjoner, steroidadministrasjon) bør utelukkes.
  • Autoimmune komplikasjoner inkludert anemi eller trombocytopeni som reagerer dårlig på kortikosteroider.
  • Symptomatisk eller funksjonell ekstranodal involvering (f.eks. hud, nyre, lunge, ryggrad).
  • Sykdomsrelaterte symptomer som definert av ett av følgende:
  • Utilsiktet vekttap >= 10 % i løpet av de siste 6 månedene.
  • Betydelig tretthet (dvs. kan ikke fungere eller ikke i stand til å utføre vanlige aktiviteter).
  • Feber >= 100,4°F eller 38,0°C i 2 eller flere uker uten tegn på infeksjon.
  • Nattesvette i >= 1 måned uten tegn på infeksjon.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 0,75 × 10^9/L (750/mm^3) (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Blodplateantall >= 50 × 10^9/L (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Hemoglobin >= 8 g/dL (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) og protrombin (PT) eller internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5 × øvre normalgrense (ULN) (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 × ULN (eller =< 3 × ULN hvis det er tegn på parenkymal leverpåvirkning med CLL/SLL); pasienter med hemolyse eller Gilberts sykdom kan meldes hvis indirekte bilirubin er =< 3 × ULN og direkte bilirubin er =< 1,5 × ULN (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3 × ULN (eller =< 5 × ULN hvis det er tegn på parenkymal leverpåvirkning med CLL/SLL) (oppnådd =< 14 dager før registrering)
• Beregnet kreatininclearance >=40 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen.

• Negativ serumgraviditetstest utført =< 7 dager før registrering, kun for personer i fertil alder.

  • MERK: Personer med reproduksjonspotensial er definert som følgende: menarche og som ikke er postmenopausale (og 2 år med ikke-terapi-indusert amenoré) eller kirurgisk sterile.
• Menn og kvinner med reproduksjonspotensial må godta å bruke en svært effektiv (foretrukket) eller en akseptabel form for prevensjon under studiebehandling og i 6 måneder etter siste dose pirtobrutinib.
• Menn må være villige til ikke å donere sæd under studien og i 6 måneder etter siste dose av et studiemedisin.
• Vilje til å gi obligatoriske blod-, benmargs-, spytt- og avføringsprøver for forskning for korrelativ forskning.
• Vil gjerne gå tilbake til innskrivende institusjon for oppfølging (under behandling og klinisk oppfølging).

Ekskluderingskriterier:

• REGISTRERING - UTSLUTTELSESKRITERIER

• Noen av følgende fordi denne studien involverer et undersøkelsesmiddel hvis genotoksiske, mutagene og teratogene effekter på det utviklende fosteret og nyfødte er ukjente:

  • Gravide personer.
  • Pleiepersoner (ammende personer er kvalifisert forutsatt at de godtar å ikke amme mens de mottar behandling i studien eller innen 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen).
  • Reproduksjonsdyktige menn eller kvinner som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon under behandling og i 6 måneder etter pirtobrutinib.
• Bevis på Richter-transformasjon.
• Sentralnervesystemet (CNS) involvering av CLL/SLL (f.eks. enhver parenkymal, leptomeningeal, cerebrospinalvæske [CSF], kranial eller spinal nerverot involvering).
• Aktive ukontrollerte autoimmune komplikasjoner (f.eks. aktiv autoimmun hemolytisk anemi eller klinisk signifikant immun trombocytopeni).
• Mottak av ethvert annet undersøkelsesmiddel som kan anses som en behandling for CLL/SLL (med unntak av kortikosteroider).

• Enhver av følgende medisineringskrav eller nylig bruk:

  • Krav om en sterk cytokrom P450 (CYP) 3A-hemmer eller induktor under studien.
  • Bruk av en sterk eller moderat CYP3A-hemmer eller induktor =< 7 dager før registrering.
  • Krav til en sterk P-glykoprotein 1 (PgP) hemmer under studien.
  • Antikoagulasjon med vitamin K-antagonist =< 7 dager før registrering eller forventet bruk under studien.

  • Vaksinasjon med levende vaksine =< 28 dager før registrering.

    • MERK: På grunn av deres effekt på CYP3A4, er bruk av noen av følgende =< 3 dager med studieterapistart eller planlagt bruk under studiedeltakelse forbudt:

      • Grapefrukt eller grapefruktprodukter.
      • Sevilla appelsiner eller produkter fra Sevilla appelsiner.
      • Stjernefrukt.
• Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som utelukker enteral administreringsvei.
• Anamnese med blødende diatese (f.eks. hemofili, von Willebrands sykdom, etc.).
• Pasienter som har testet positive for humant immunsviktvirus (HIV) er ekskludert på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner mellom antiretrovirale medisiner og pirtobrutinib og risiko for opportunistiske infeksjoner med både HIV og irreversible BTK-hemmere. For pasienter med ukjent HIV-status vil HIV-testing bli utført ved Screening og resultatet skal være negativt for påmelding.
• Komorbide systemiske sykdommer eller andre alvorlige samtidige sykdommer som, etter utforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien eller vesentlig forstyrre den riktige vurderingen av sikkerhet og toksisitet til de foreskrevne regimene.

• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

  • Pågående eller aktiv infeksjon.

    • Kjent aktiv cytomegalovirus (CMV) infeksjon er ikke kvalifisert; ukjent eller negativ status er kvalifisert.
    • Hepatitt B-virus (HBV): Pasienter med positivt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) er ekskludert. Pasienter med positivt hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc) og negativt HBsAg krever evaluering av hepatitt B-polymerasekjedereaksjon (PCR). Pasienter som er hepatitt B PCR-positive vil bli ekskludert.
    • Hepatitt C-virus (HCV): Hvis resultatet av hepatitt C-antistoff er positivt, må pasienten ha et negativt resultat for hepatitt C-ribonukleinsyre (RNA). Pasienter som er hepatitt C RNA-positive vil bli ekskludert.
  • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV eller symptomatisk kongestiv hjertesvikt.
  • Dokumentert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) med en hvilken som helst metode på =< 40 % =< 12 måneder før registrering.
  • Ustabil angina eller akutt koronarsyndrom =<3 måneder før registrering.
  • Anamnese med hjerteinfarkt =< 6 måneder før registrering.

  • Ukontrollert eller symptomatisk hjertearytmi.

    • MERK: Pasienter med pacemaker er kvalifisert hvis de ikke har noen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier mens de bruker pacemakeren

  • Forlengelse av QT-intervallet korrigert for hjertefrekvens (QTcF) > 470 msek på minst 2/3 påfølgende elektrokardiogrammer (EKG), og gjennomsnittlig QTcF > 470 msek på alle 3 EKG, under screening.

    • MERK: QTcF beregnes ved å bruke Fridericias formel (QTcF): QTcF =QT/(RR0.33).
    • MERK: Korreksjon for underliggende grenblokk (BBB) ​​tillatt.
    • MERK: Korrigering av mistenkt legemiddelindusert QTcF-forlengelse kan forsøkes etter etterforskerens skjønn og bare hvis det er klinisk trygt å gjøre det med enten seponering av det krenkende legemidlet eller bytte til et annet medikament som ikke er kjent for å være assosiert med QTcF-forlengelse.
  • Anamnese med cerebral vaskulær ulykke =< 6 måneder før registrering.
  • Pågående inflammatorisk tarmsykdom (som ulcerøs kolitt) som krever aktiv behandling.
  • Oksygenavhengig baseline lungesykdom (som interstitiell lungesykdom eller kronisk obstruktiv lungesykdom [KOLS]).
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Større operasjon =< 4 uker før registrering.

• Annen aktiv primær malignitet (annet enn lokalisert ikke-melanotisk hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen) som krever behandling eller begrenser forventet overlevelse til =< 2 år.

  • MERK: Hvis det er en historie med tidligere malignitet, må pasienten ikke kreve pågående behandling som stråling, kjemoterapi eller immunterapi for sin kreft. Pasienter på hormonbehandling for adekvat behandlet ikke-metastatisk bryst- eller prostatakreft er tillatt dersom de oppfyller andre kvalifikasjonskriterier.
• Har en kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i pirtobrutinib.