Pirtobrutinib a venetoclax v kombinaci s minimální detekcí reziduálního onemocnění u dříve neléčené chronické lymfocytární leukémie, studie MIRACLE

Kritéria pro zařazení:

• PŘEDREGISTRÁCE - KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ
• Věk >= 18 let.

• Potvrzená diagnóza CLL podle kritérií International Workshop on (iw)CLL 2018 nebo biopsií prokázaná SLL podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO).

  • POZNÁMKA: Diagnóza CLL vyžaduje přítomnost > 5 × 10^9/L B lymfocytů v periferní krvi. Typicky buňky CLL exprimují CD19, CD5 a CD23 s variabilní expresí CD20 (typicky slabá) a vykazují omezení kappa nebo lambda lehkého řetězce.
  • POZNÁMKA: Diagnóza lymfomu z plášťových buněk musí být vyloučena prokázáním negativní exprese cyklinu D1 a/nebo negativní translokace t(11;14).

• Žádná předchozí terapie zaměřená na CLL/SLL, jako je chemoterapie, imunoterapie, cílená terapie inhibitory s malými molekulami, radiační terapie nebo buněčná terapie.

  • POZNÁMKA: Nutraceutická léčba bez prokázaného přínosu u CLL (jako je epigalokatechin galát nebo EGCG, který se nachází v zeleném čaji nebo jiných bylinných léčbách nebo doplňkových vitamínech) nebude považována za předchozí terapii zaměřenou na CLL/SLL.
  • POZNÁMKA: Předchozí léčba kortikosteroidy pro jinou indikaci než CLL/SLL nebude považována za předchozí terapii zaměřenou na CLL/SLL.
  • POZNÁMKA: Krátkodobá léčba kortikosteroidy (např. =< 1 týden intravenózního nebo =< 2 týdny perorálního kortikosteroidu) podaná pro akutní symptomy související s SLL nebo hrozící těžkou orgánovou dysfunkci je povolena.
• Poskytněte písemný informovaný souhlas.
• REGISTRACE - KRITÉRIA ZAŘAZENÍ
• Pacienti se SLL musí mít na začátku měřitelný klon B-buněk (imunofenotypu CLL) buď v periferní krvi nebo kostní dřeni (např. průtokovou cytometrií).

• Splnění alespoň jedné z následujících indikací pro léčbu:

  • Důkaz progresivního selhání dřeně, které se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie (Hb < 11 g/dl) a/nebo trombocytopenie (počet krevních destiček < 100 × 10^9/l).
  • Masivní uzliny (tj. >= 10 cm v nejdelším průměru) nebo progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie.
  • Progresivní lymfocytóza se zvýšením o >= 50 % během 2 měsíců nebo doba zdvojení lymfocytů (LDT) < 6 měsíců. LDT lze získat lineární regresní extrapolací absolutních počtů lymfocytů získaných v intervalech 2 týdnů po dobu pozorování 2 až 3 měsíců; pacienti s počátečním počtem krevních lymfocytů < 30 × 10^9/l mohou vyžadovat delší dobu pozorování ke stanovení LDT. Je třeba vyloučit faktory přispívající k lymfocytóze jiné než CLL (např. infekce, podávání steroidů).
  • Autoimunitní komplikace včetně anémie nebo trombocytopenie špatně reagující na kortikosteroidy.
  • Symptomatické nebo funkční extranodální postižení (např. kůže, ledviny, plíce, páteř).
  • Příznaky související s nemocí, jak jsou definovány některým z následujících:
  • Neúmyslný úbytek hmotnosti >= 10 % během předchozích 6 měsíců.
  • Výrazná únava (tj. neschopnost pracovat nebo neschopnost vykonávat obvyklé činnosti).
  • Horečky >= 100,4 °F nebo 38,0 °C po dobu 2 nebo více týdnů bez známek infekce.
  • Noční pocení po dobu >= 1 měsíce bez známek infekce.
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 0,75 × 10^9/l (750/mm^3) (získáno =< 14 dní před registrací)
• Počet krevních destiček >= 50 × 10^9/l (získáno =< 14 dní před registrací)
• Hemoglobin >= 8 g/dl (získáno =< 14 dní před registrací)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) a protrombin (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5 × horní normální limit (ULN) (získáno =< 14 dní před registrací)
• Celkový bilirubin =< 1,5 × ULN (nebo =< 3 × ULN, pokud je prokázáno postižení parenchymálních jater CLL/SLL); pacienti s hemolýzou nebo Gilbertovou chorobou se mohou zapsat, pokud je nepřímý bilirubin =< 3 × ULN a přímý bilirubin je =< 1,5 × ULN (získáno = < 14 dní před registrací)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 3 × ULN (nebo =< 5 × ULN, pokud existuje důkaz o postižení parenchymálních jater CLL/SLL) (získáno =< 14 dní před registrací)
• Vypočtená clearance kreatininu >=40 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce.

• Negativní těhotenský test v séru proveden =< 7 dní před registrací, pouze pro osoby ve fertilním věku.

  • POZNÁMKA: Osoby s reprodukčním potenciálem jsou definovány takto: menarche, které nejsou postmenopauzální (a 2 roky amenorea nezpůsobená terapií) nebo chirurgicky sterilní.
• Muži a ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím vysoce účinné (preferované) nebo přijatelné formy antikoncepce během studijní léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce pirtobrutinibu.
• Muži musí být ochotni nedarovat spermie během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce jakéhokoli studovaného léku.
• Ochota poskytnout povinné vzorky krve, kostní dřeně, slin a stolice pro korelativní výzkum.
• Ochota vrátit se do zařazující instituce za účelem sledování (během léčby a klinického sledování).

Kritéria vyloučení:

• REGISTRACE - KRITÉRIA VYLOUČENÍ

• Kterýkoli z následujících, protože tato studie zahrnuje zkoumanou látku, jejíž genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky na vyvíjející se plod a novorozence nejsou známy:

  • Těhotné osoby.
  • Kojící osoby (kojící osoby jsou způsobilé za předpokladu, že souhlasí s tím, že nebudou kojit během léčby ve studii nebo do 6 měsíců od poslední dávky studijní léčby).
  • Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci během léčby a po dobu 6 měsíců po pirtobrutinibu.
• Důkazy Richterovy transformace.
• Postižení centrálního nervového systému (CNS) CLL/SLL (např. jakýkoli parenchymální, leptomeningeální, mozkomíšní mok [CSF], postižení kraniálních nebo míšních nervových kořenů).
• Aktivní nekontrolované autoimunitní komplikace (např. aktivní autoimunitní hemolytická anémie nebo klinicky významná imunitní trombocytopenie).
• Přijímání jakéhokoli jiného zkoumaného činidla, které by bylo považováno za léčbu CLL/SLL (s výjimkou kortikosteroidů).

• Jakýkoli z následujících požadavků na léky nebo nedávné užívání:

  • Požadavek silného inhibitoru nebo induktoru cytochromu P450 (CYP) 3A během studie.
  • Použití silného nebo středně silného inhibitoru nebo induktoru CYP3A =< 7 dní před registrací.
  • Požadavek silného inhibitoru P-glykoproteinu 1 (PgP) během studie.
  • Antikoagulace antagonistou vitaminu K =< 7 dní před registrací nebo předpokládaným použitím během studie.

  • Očkování živou vakcínou =< 28 dní před registrací.

    • POZNÁMKA: Vzhledem k jejich účinku na CYP3A4 je zakázáno použití některého z následujících =< 3 dny zahájení studijní terapie nebo plánovaného užívání během účasti ve studii:

      • Grapefruit nebo výrobky z grapefruitu.
      • Sevillské pomeranče nebo výrobky ze sevillských pomerančů.
      • Hvězdné ovoce.
• Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání.
• Krvácející diatéza v anamnéze (např. hemofilie, von Willebrandova choroba atd.).
• Pacienti, kteří byli pozitivně testováni na virus lidské imunodeficience (HIV), jsou vyloučeni kvůli potenciálním lékovým interakcím mezi antiretrovirovými léky a pirtobrutinibem a riziku oportunních infekcí jak HIV, tak ireverzibilních inhibitorů BTK. U pacientů s neznámým HIV statusem bude HIV testování provedeno při screeningu a výsledek by měl být negativní pro zařazení.
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro vstup do této studie nebo významně narušovala řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů.

• Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • Probíhající nebo aktivní infekce.

    • Známá infekce aktivním cytomegalovirem (CMV) je nezpůsobilá; neznámý nebo negativní stav jsou způsobilé.
    • Virus hepatitidy B (HBV): Pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) jsou vyloučeni. Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (anti-HBc) a negativním HBsAg vyžadují vyhodnocení polymerázové řetězové reakce hepatitidy B (PCR). Pacienti s hepatitidou B PCR pozitivní budou vyloučeni.
    • Virus hepatitidy C (HCV): Pokud je výsledek protilátek proti hepatitidě C pozitivní, pacient bude muset mít negativní výsledek na ribonukleovou kyselinu (RNA) hepatitidy C. Pacienti, kteří jsou RNA pozitivní na hepatitidu C, budou vyloučeni.
  • New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV nebo symptomatické městnavé srdeční selhání.
  • Dokumentovaná ejekční frakce levé komory (LVEF) jakoukoli metodou =< 40 % =< 12 měsíců před registrací.
  • Nestabilní angina pectoris nebo akutní koronární syndrom =<3 měsíce před registrací.
  • Infarkt myokardu v anamnéze =< 6 měsíců před registrací.

  • Nekontrolovaná nebo symptomatická srdeční arytmie.

    • POZNÁMKA: Pacienti s kardiostimulátorem jsou způsobilí, pokud nemají v anamnéze mdloby nebo klinicky relevantní arytmie při používání kardiostimulátoru

  • Prodloužení intervalu QT korigovaného na srdeční frekvenci (QTcF) > 470 ms na alespoň 2/3 po sobě jdoucích elektrokardiogramů (EKG) a střední hodnota QTcF > 470 ms na všech 3 EKG během screeningu.

    • POZNÁMKA: QTcF se vypočítá pomocí Fridericiina vzorce (QTcF): QTcF =QT/(RR0,33).
    • POZNÁMKA: Je povolena korekce pro základní blok větví (BBB).
    • POZNÁMKA: O nápravu podezření na prodloužení QTcF vyvolaného lékem se lze pokusit podle uvážení zkoušejícího a pouze v případě, že je to klinicky bezpečné, buď vysazením problematického léku, nebo přechodem na jiný lék, o kterém není známo, že by byl spojen s prodloužením QTcF.
  • Cévní mozková příhoda v anamnéze =< 6 měsíců před registrací.
  • Probíhající zánětlivé onemocnění střev (jako je ulcerózní kolitida) vyžadující aktivní léčbu.
  • Základní plicní onemocnění závislé na kyslíku (jako je intersticiální plicní onemocnění nebo chronická obstrukční plicní nemoc [CHOPN]).
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Velká operace = < 4 týdny před registrací.

• Jiná aktivní primární malignita (jiná než lokalizovaná nemelanózní rakovina kůže nebo karcinom in situ děložního čípku) vyžadující léčbu nebo omezující očekávané přežití na =< 2 roky.

  • POZNÁMKA: Pokud je v anamnéze předchozí malignita, pacient nesmí vyžadovat pokračující léčbu rakoviny, jako je ozařování, chemoterapie nebo imunoterapie. Pacienti na hormonální léčbě adekvátně léčeného nemetastatického karcinomu prsu nebo prostaty jsou povoleni, pokud splňují další kritéria způsobilosti.
• Máte známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku pirtobrutinibu.