原発性膜性腎症におけるリツキシマブ、シクロホスファミド、およびコルチコステロイド

バックグラウンド

PMN は、ポドサイト抗原、主にホスホリパーゼ A2 受容体 (抗 PLA2R) を標的とする自己抗体に関連する糸球体疾患です。 上皮下免疫複合体の形成と足細胞および糸球体基底膜への補体介在損傷は、ほとんどの場合、NS の発症と、血栓塞栓症、感染症、代謝などの生命を脅かす合併症のリスクにつながります。 標準的な腎保護アプローチは、PMN および持続性 NS の多くの患者にとって十分ではありません。 免疫抑制療法の無作為化臨床試験では、最初の 12 か月間で最大 68% の患者が寛解を達成できず、免疫抑制レジメン間の有効性に実質的な差はありませんでした。 治療の失敗は、より重度のタンパク尿およびより高い血清抗PLA2Rレベルを有する患者を含む、リスクの高い患者で増加します。 その結果、かなりの割合の患者が、持続的な高レベルのタンパク尿と NS、および疾患の進行により、重篤な合併症のリスクが高い状態に長期間留まります。

提案された新しい治療アプローチ

全体として、過去数十年間、PMN 患者の治療において目立った進歩は達成されておらず、患者の最大 40% が依然として透析に進んでいます。 これに関連して、副作用の許容可能な割合で、より高い応答とより低い再発率をもたらす可能性のある治療法が保証されています. 特に、寛解を迅速に導入するための治療アプローチの開発は、生命を脅かす NS 合併症を予防し、疾患の進行を止め、特にリスクの高い患者の長期予後を改善するために非常に重要です。

我々は、RTX、CYC、および S で治療された PMN および NS と抗 PLA2R の高血清レベルを有する 14 人の患者 (平均年齢 51±12 歳、男性 - 70%) でパイロット非盲検試験を実施しました。寛解までの時間の中央値が 2.5 (1.0; 3.5) か月の 100% の症例 (うち完全寛解 (CR) は 21.4%)。 最も一般的に観察された副作用は、注入に関連したもので (インフルエンザのような症状、悪寒/悪寒、発熱、疲労、頭痛、低血圧)、通常は抗ヒスタミン薬に反応しました. 1人を除いて、15.7患者年で主要な薬物関連の有害事象を起こした患者はいませんでした。 この有害事象は、導入期におけるトランスアミナーゼの一時的な上昇であり、CYC の次の投与量の投与が数日間遅れ、入院期間が延長されました。 したがって、これらの結果によると、RTX、CYC、および S を低用量で使用する多標的療法の使用は、PMN 寛解の迅速な誘導と NS 合併症の予防のための効果的なアプローチであると思われます。

研究集団は、血清抗PLA2R抗体陽性の生検で証明されたPMNを有する18〜75歳の成人男性および女性被験者で構成されます。 生検で証明された PMN は、腎生検時の注意深い臨床検査により重大な付随疾患 (感染性、自己免疫性、腫瘍性) を除外した上で定義されます。 現在のKDIGOガイドラインによると、ほとんどの患者は疾患進行のリスクが高いか非常に高いと予想されます。

研究デザイン

この探索的単一施設研究は、抗PLA2R抗体陽性の被験者の早期寛解を誘導するために、より低い累積用量（RCP）で投与されたRTX、IV CYC、およびSの組み合わせに基づく治療の有効性、安全性を評価することを目的としていますNSを有し、進行のリスクが高いPMN。 選択基準を満たし、実験的治療に同意した被験者は、RCPレジメンで治療され、前向きに追跡されます。 研究中に、実験的治療の期待される有効性と安全性を確認するために中間分析を行う予定です。 一次および二次エンドポイントに関して実験的治療グループ自体を分析することに加えて、年齢と性別が一致した2つの歴史的対照群をRCPグループと比較する予定です。 対照群 1 には、S と組み合わせたシクロスポリン (CSA) で治療された患者が含まれ、対照群 2 には、単独療法として、または CSA と組み合わせて RTX 注入に基づく治療を受けた患者が含まれます。 両方のコントロールが同じ適格基準を満たす必要があります。 これらの比較により、初期寛解率、臨床的および免疫学的寛解までの時間、タンパク尿、血清アルブミンおよびCKD-EPI式（eGFR）による推定GFR。