Rituximabe, Ciclofosfamida e Corticosteroides na Nefropatia Membranosa Primária

FUNDO

PMN é uma doença glomerular associada a autoanticorpos direcionados a antígenos podocitários, principalmente o receptor da fosfolipase A2 (anti-PLA2R). A formação de imunocomplexos subepiteliais e a lesão do podócito e da membrana basal glomerular mediada pelo complemento levam, na maioria dos casos, ao desenvolvimento da SN e ao risco de suas complicações potencialmente fatais: tromboembólicas, infecciosas e metabólicas. Abordagens renoprotetoras padrão não são suficientes para muitos pacientes com PMN e SN persistente. Em ensaios clínicos randomizados de terapias imunossupressoras, até 68% dos pacientes não conseguiram atingir a remissão durante os primeiros 12 meses, sem diferenças substanciais na eficácia entre os regimes imunossupressores. As falhas no tratamento aumentam em pacientes de alto risco, incluindo aqueles com proteinúria mais intensa e níveis séricos de anti-PLA2R mais elevados. Como resultado, uma proporção significativa de pacientes permanece por muito tempo em alto risco de complicações graves devido à proteinúria persistente de alto nível e SN, e progressão da doença.

NOVA ABORDAGEM DE TRATAMENTO PROPOSTA

Coletivamente, nas últimas décadas, nenhum progresso significativo foi alcançado no tratamento de pacientes com PMN, e até 40% dos pacientes ainda evoluem para diálise. Nesse contexto, justificam-se terapias que possam resultar em maior resposta e menores taxas de recaída a uma taxa aceitável de efeitos adversos. Particularmente, o desenvolvimento de abordagens de tratamento para indução rápida de remissão é extremamente importante para prevenir complicações fatais da SN, interromper a progressão da doença e melhorar o prognóstico a longo prazo, especialmente em pacientes de alto risco.

Conduzimos um ensaio piloto aberto em 14 pacientes (média de idade 51±12 anos, homens - 70%) com PMN e NS e alto nível sérico de anti-PLA2R tratados com RTX, CYC e S. A remissão geral foi alcançada em 100% dos casos (dos quais remissões completas (CR) em 21,4%) com tempo médio de remissão de 2,5 (1,0; 3,5) meses. Os efeitos colaterais mais comumente observados foram relacionados à infusão (sintomas semelhantes aos da gripe, calafrios/rigores, febre, fadiga, dor de cabeça, hipotensão) e geralmente respondem aos anti-histamínicos. Nenhum paciente, exceto um, teve um evento adverso importante relacionado ao medicamento em 15,7 pacientes-ano. Este evento adverso foi a elevação transitória das transaminases na fase de indução, levando a um atraso de vários dias na administração da próxima dose de CYC e prolongamento da internação. Assim, de acordo com esses resultados, o uso de terapia multi-alvo com RTX, CYC e S em baixas dosagens parece ser uma abordagem eficaz para a rápida indução da remissão de PMN e prevenção de complicações da SN.

A população do estudo será composta por indivíduos adultos do sexo masculino e feminino com idades entre 18 e 75 anos com PMN comprovado por biópsia, positivo para anticorpos séricos anti-PLA2R. PMN comprovado por biópsia definido após a exclusão de qualquer doença concomitante significativa (infecciosa, autoimune, neoplásica) por investigação clínica cuidadosa no momento da biópsia renal. Espera-se que a maioria dos pacientes tenha risco alto ou muito alto de progressão da doença de acordo com as diretrizes atuais do KDIGO.

DESIGN DE ESTUDO

Este estudo exploratório de centro único visa avaliar a eficácia e a segurança do tratamento baseado em uma combinação de RTX, IV CYC e S administrados em doses cumulativas (RCP) mais baixas para a indução de remissão precoce em indivíduos com anticorpo anti-PLA2R positivo PMN com NS e alto risco de progressão. Os indivíduos que atenderem aos critérios de inclusão e concordarem com o tratamento experimental serão tratados com o regime RCP e serão acompanhados prospectivamente. Durante o estudo, planejamos fazer uma análise intermediária para confirmar a eficácia e segurança esperadas do tratamento experimental. Além de analisar o próprio grupo de tratamento experimental em relação aos desfechos primários e secundários, planejamos comparar com o grupo RCP dois grupos de controle históricos pareados por idade e gênero. O grupo controle 1 incluirá pacientes tratados com Ciclosporina (CSA) em combinação com S, e o grupo controle 2 incluirá pacientes com tratamento baseado em infusões de RTX como monoterapia ou em combinação com CSA. Ambos os controles terão que atender aos mesmos critérios de elegibilidade. Essas comparações permitirão avaliar se o protocolo RCP pode ter uma vantagem sobre os tratamentos padrão baseados em RTX ou CSA em critérios primários e secundários de eficácia: taxa de remissão precoce, tempo para remissões clínicas e imunológicas e alteração na proteinúria, albumina sérica e TFG estimada pela equação CKD-EPI (eGFR).