Rituksimabi, syklofosfamidi ja kortikosteroidit primaarisessa kalvonefropatiassa

TAUSTA

PMN on glomerulaarinen sairaus, joka liittyy autovasta-aineisiin, jotka kohdistuvat podosyyttiantigeeneihin, enimmäkseen fosfolipaasi A2-reseptoriin (anti-PLA2R). Subepiteliaalisten immuunikompleksien muodostuminen ja komplementtivälitteinen podosyyttien ja glomerulaaristen tyvikalvojen vaurioituminen johtaa useimmissa tapauksissa NS:n kehittymiseen ja sen hengenvaarallisten komplikaatioiden riskiin: tromboembolisiin, tarttuviin ja metabolisiin. Tavalliset renoprotektiiviset lähestymistavat eivät riitä monille potilaille, joilla on PMN ja jatkuva NS. Immunosuppressiivisten hoitojen satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa jopa 68 % potilaista ei saavuttanut remissiota ensimmäisten 12 kuukauden aikana ilman merkittäviä eroja immunosuppressiivisten hoito-ohjelmien tehossa. Hoidon epäonnistumiset lisääntyvät suuren riskin potilailla, mukaan lukien potilailla, joilla on vaikeampi proteinuria ja korkeammat seerumin anti-PLA2R-tasot. Tämän seurauksena merkittävä osa potilaista on pitkään suuressa vaarassa saada vakavia komplikaatioita jatkuvan korkean tason proteinurian ja NS:n ja taudin etenemisen vuoksi.

EHDOTETTU UUSI LÄHESTYMISTAPA

Viime vuosikymmeninä PMN-potilaiden hoidossa ei ole saavutettu merkittävää edistystä, ja jopa 40 % potilaista etenee edelleen dialyysihoitoon. Tässä yhteydessä hoidot, jotka voivat johtaa korkeampaan vasteeseen ja pienempään uusiutumisen määrään hyväksyttävällä haittavaikutusten nopeudella, ovat perusteltuja. Erityisesti hoitomenetelmien kehittäminen remission nopeaan induktioon on äärimmäisen tärkeää hengenvaarallisten NS-komplikaatioiden estämiseksi, taudin etenemisen pysäyttämiseksi ja pitkän aikavälin ennusteen parantamiseksi, erityisesti korkean riskin potilailla.

Teimme avoimen pilottitutkimuksen 14 potilaalla (keski-ikä 51±12 vuotta, miehet - 70 %), joilla oli PMN ja NS ja korkea seerumi anti-PLA2R-taso, jota hoidettiin RTX:llä, CYC:llä ja S:llä. Kokonaisremissio saavutettiin 100 % tapauksista (joista täydellisiä remissioita (CR) 21,4 %:ssa, mediaaniaika remissioon on 2,5 (1,0; 3,5) kuukautta. Yleisimmin havaitut sivuvaikutukset olivat infuusioon liittyvät (flunssan kaltaiset oireet, vilunväristykset/jäykkyys, kuume, väsymys, päänsärky, hypotensio) ja ne reagoivat tyypillisesti antihistamiineihin. Yhdellä potilaalla yhtä lukuun ottamatta ei ollut merkittävää lääkkeeseen liittyvää haittatapahtumaa 15,7 potilasvuoden aikana. Tämä haittatapahtuma oli ohimenevä transaminaasiarvojen nousu induktiovaiheessa, mikä johti useiden päivien viivästymiseen seuraavan CYC-annoksen antamisessa ja sairaalahoidon pidentymiseen. Näin ollen näiden tulosten mukaan monikohdehoidon käyttö RTX:n, CYC:n ja S:n kanssa pieninä annoksina näyttää olevan tehokas lähestymistapa PMN-remission nopeaan induktioon ja NS-komplikaatioiden ehkäisyyn.

Tutkimuspopulaatio koostuu aikuisista 18–75-vuotiaista miehistä ja naisista, joilla on biopsialla todistettu PMN, joka on positiivinen seerumin anti-PLA2R-vasta-aineille. Biopsialla todistettu PMN määritellään siten, että kaikki merkittävät samanaikaiset sairaudet (tarttuva, autoimmuuni, neoplastinen) suljetaan pois huolellisella kliinisellä tutkimuksella munuaisbiopsian yhteydessä. Useimmilla potilailla oletetaan olevan suuri tai erittäin suuri riski taudin etenemisestä nykyisten KDIGO-ohjeiden mukaan.

OPINTUSUUNNITTELU

Tämän tutkivan yhden keskuksen tutkimuksen tavoitteena on arvioida RTX:n, IV CYC:n ja S:n yhdistelmään perustuvan hoidon tehokkuutta ja turvallisuutta, joka annetaan pienemmillä kumulatiivisilla annoksilla (RCP) varhaisen remission indusoimiseksi potilailla, joilla on anti-PLA2R-vasta-ainepositiivinen. PMN, jolla on NS ja korkea etenemisriski. Koehenkilöitä, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit ja jotka ovat suostuneet kokeelliseen hoitoon, hoidetaan RCP-ohjelmalla, ja heitä seurataan prospektiivisesti. Tutkimuksen aikana aiomme tehdä välianalyysin vahvistaaksemme kokeellisen hoidon odotetun tehon ja turvallisuuden. Sen lisäksi, että analysoimme itse kokeellista hoitoryhmää primaaristen ja toissijaisten päätepisteiden suhteen, aiomme verrata RCP-ryhmään kahta iän ja sukupuolen mukaan vastaavaa historiallista kontrolliryhmää. Kontrolliryhmään 1 kuuluvat potilaat, joita hoidetaan syklosporiinilla (CSA) yhdessä S:n kanssa, ja vertailuryhmään 2 kuuluvat potilaat, jotka saavat hoitoa RTX-infuusioihin joko monoterapiana tai yhdessä CSA:n kanssa. Molempien tarkastusten on täytettävä samat kelpoisuusvaatimukset. Näiden vertailujen avulla voidaan arvioida, voiko RCP-protokollalla olla etua tavanomaisiin RTX- tai CSA-hoitoihin verrattuna primaaristen ja sekundaaristen tehokkuuskriteerien suhteen: varhainen remissioaste, aika kliinisiin ja immunologisiin remissioihin sekä muutos proteinuriassa, seerumin albumiinissa ja arvioitu GFR CKD-EPI-yhtälön (eGFR) avulla.