Rituximab, cyclofosfamide en corticosteroïden bij primaire membraneuze nefropathie

ACHTERGROND

PMN is een glomerulaire ziekte geassocieerd met auto-antilichamen gericht tegen podocytantigenen, meestal de fosfolipase A2-receptor (anti-PLA2R). De vorming van subepitheliale immuuncomplexen en complement-gemedieerde schade aan podocyten en glomerulaire basaalmembraan leidt in de meeste gevallen tot de ontwikkeling van NS en het risico van levensbedreigende complicaties: trombo-embolische, infectieuze en metabolische. Standaard renoprotectieve benaderingen zijn niet voldoende voor veel patiënten met PMN en persisterende NS. In gerandomiseerde klinische onderzoeken naar immunosuppressieve therapieën bereikte tot 68% van de patiënten geen remissie tijdens de eerste 12 maanden zonder substantiële verschillen in werkzaamheid tussen immunosuppressieve regimes. Mislukte behandelingen komen vaker voor bij patiënten met een hoog risico, waaronder degenen met zwaardere proteïnurie en hogere serum-anti-PLA2R-spiegels. Als gevolg hiervan blijft een aanzienlijk deel van de patiënten lange tijd een hoog risico lopen op ernstige complicaties als gevolg van aanhoudende hoge proteïnurie en NS, en ziekteprogressie.

VOORGESTELDE NIEUWE BEHANDELINGSAANPAK

Gezamenlijk is er de afgelopen decennia geen significante vooruitgang geboekt bij de behandeling van patiënten met PMN, en tot 40% van de patiënten gaat nog steeds over op dialyse. In deze context zijn therapieën gerechtvaardigd die kunnen resulteren in een hogere respons en lagere terugvalpercentages bij een acceptabel aantal bijwerkingen. Vooral de ontwikkeling van behandelingsbenaderingen voor snelle inductie van remissie is van cruciaal belang om levensbedreigende NS-complicaties te voorkomen, ziekteprogressie te stoppen en de langetermijnprognose te verbeteren, vooral bij patiënten met een hoog risico.

We voerden een open-label proefonderzoek uit bij 14 patiënten (gemiddelde leeftijd 51 ± 12 jaar, mannen - 70%) met PMN en NS en een hoog serumgehalte van anti-PLA2R behandeld met RTX, CYC en S. De algehele remissie werd bereikt in 100% van de gevallen (waarvan volledige remissies (CR) bij 21,4%) met een mediane tijd tot remissie van 2,5 (1,0; 3,5) maanden. De meest waargenomen bijwerkingen waren infusiegerelateerd (griepachtige symptomen, koude rillingen/rigors, koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, hypotensie) en reageerden meestal op antihistaminica. Geen enkele patiënt, op één na, had een ernstige geneesmiddelgerelateerde bijwerking in 15,7 patiëntjaren. Deze bijwerking was een voorbijgaande verhoging van transaminasen in de inductiefase, wat leidde tot een vertraging van enkele dagen bij de toediening van de volgende dosis CYC en verlenging van het verblijf in het ziekenhuis. Dus, volgens deze resultaten, lijkt het gebruik van multi-targeted therapie met RTX, CYC en S bij lage doseringen een effectieve benadering te zijn voor de snelle inductie van PMN-remissie en preventie van NS-complicaties.

De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit volwassen mannelijke en vrouwelijke proefpersonen in de leeftijd van 18 - 75 jaar met een biopsie-bewezen PMN, positief voor serum-anti-PLA2R-antilichamen. Biopsie-bewezen PMN gedefinieerd na uitsluiting van elke significante bijkomende ziekte (infectieus, auto-immuunziekte, neoplastisch) door zorgvuldig klinisch onderzoek op het moment van nierbiopsie. Van de meeste patiënten wordt verwacht dat ze een hoog of zeer hoog risico op ziekteprogressie hebben volgens de huidige KDIGO-richtlijnen.

STUDIE ONTWERP

Deze verkennende single-center studie heeft tot doel de werkzaamheid en veiligheid van behandeling te beoordelen op basis van een combinatie van RTX, IV CYC en S toegediend in lagere cumulatieve doses (RCP) voor de inductie van vroege remissie bij proefpersonen met anti-PLA2R-antilichaampositief PMN met NS en een hoog risico op progressie. Proefpersonen die aan de inclusiecriteria voldoen en instemden met een experimentele behandeling zullen worden behandeld met het RCP-regime en zullen prospectief worden gevolgd. Tijdens de studie zijn we van plan om een ​​tussentijdse analyse uit te voeren om de verwachte werkzaamheid en veiligheid van de experimentele behandeling te bevestigen. Naast het analyseren van de experimentele behandelingsgroep zelf met betrekking tot primaire en secundaire eindpunten, zijn we van plan twee historische controlegroepen te vergelijken met de RCP-groep. Controlegroep 1 omvat patiënten die worden behandeld met ciclosporine (CSA) in combinatie met S, en controlegroep 2 omvat patiënten met een behandeling op basis van RTX-infusies als monotherapie of in combinatie met CSA. Beide controles zullen aan dezelfde subsidiabiliteitscriteria moeten voldoen. Deze vergelijkingen zullen het mogelijk maken om te beoordelen of het RCP-protocol een voordeel kan hebben ten opzichte van standaardbehandelingen op basis van RTX of CSA wat betreft primaire en secundaire werkzaamheidscriteria: vroege remissie, de tijd tot klinische en immunologische remissies, en de verandering in proteïnurie, serumalbumine en geschatte GFR door CKD-EPI-vergelijking (eGFR).