Rituximab, cyklofosfamid a kortikosteroidy u primární membránové nefropatie

POZADÍ

PMN je glomerulární onemocnění spojené s autoprotilátkami zacílenými na podocytární antigeny, většinou na receptor fosfolipázy A2 (anti-PLA2R). Tvorba subepiteliálních imunitních komplexů a komplementem zprostředkované poškození podocytu a bazální membrány glomerulů vede ve většině případů k rozvoji NS a riziku jeho život ohrožujících komplikací: tromboembolických, infekčních a metabolických. Standardní renoprotektivní přístupy u mnoha pacientů s PMN a perzistujícím NS nestačí. V randomizovaných klinických studiích imunosupresivních terapií se až 68 % pacientů nepodařilo dosáhnout remise během prvních 12 měsíců bez podstatných rozdílů v účinnosti mezi imunosupresivními režimy. Selhání léčby se zvyšuje u vysoce rizikových pacientů, včetně pacientů se silnější proteinurií a vyššími hladinami anti-PLA2R v séru. Výsledkem je, že významná část pacientů zůstává dlouhodobě ve vysokém riziku závažných komplikací v důsledku přetrvávající vysoké hladiny proteinurie a NS a progrese onemocnění.

NAVRHOVANÝ NOVÝ LÉČEBNÝ PŘÍSTUP

Souhrnně v posledních desetiletích nedošlo k výraznému pokroku v léčbě pacientů s PMN a až 40 % pacientů stále přechází na dialýzu. V této souvislosti jsou opodstatněné terapie, které mohou vést k vyšší odpovědi a nižší míře recidivy při přijatelné míře nežádoucích účinků. Zejména vývoj léčebných přístupů k rychlému navození remise je kriticky důležitý pro prevenci život ohrožujících komplikací NS, zastavení progrese onemocnění a zlepšení dlouhodobé prognózy, zejména u vysoce rizikových pacientů.

Provedli jsme pilotní otevřenou studii u 14 pacientů (průměrný věk 51±12 let, muži - 70 %) s PMN a NS a vysokou sérovou hladinou anti-PLA2R léčených RTX, CYC a S. Celkové remise bylo dosaženo v r. 100 % případů (z toho kompletní remise (CR) v 21,4 %) s mediánem doby do remise 2,5 (1,0; 3,5) měsíce. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky souvisely s infuzí (příznaky podobné chřipce, zimnice/zimnice, horečka, únava, bolest hlavy, hypotenze) a typicky reagovaly na antihistaminika. U žádného pacienta, kromě jednoho, se během 15,7 pacientoroků nevyskytly závažné nežádoucí účinky související s lékem. Touto nežádoucí událostí bylo přechodné zvýšení transamináz v indukční fázi, což vedlo k několikadennímu zpoždění podání další dávky CYC a prodloužení hospitalizace. Podle těchto výsledků se tedy použití vícecílové terapie s RTX, CYC a S v nízkých dávkách jeví jako účinný přístup k rychlému navození remise PMN a prevenci komplikací NS.

Studijní populace bude zahrnovat dospělé muže a ženy ve věku 18 - 75 let s biopsií prokázanou PMN, pozitivní na sérové ​​anti-PLA2R protilátky. Biopticky ověřená PMN definovaná na základě vyloučení jakéhokoli významného doprovodného onemocnění (infekčního, autoimunitního, neoplastického) pečlivým klinickým vyšetřením v době biopsie ledviny. U většiny pacientů se očekává vysoké nebo velmi vysoké riziko progrese onemocnění podle současných doporučení KDIGO.

STUDOVAT DESIGN

Tato explorativní jednocentrická studie si klade za cíl posoudit účinnost, bezpečnost léčby založené na kombinaci RTX, IV CYC a S podávaných v nižších kumulativních dávkách (RCP) pro navození časné remise u subjektů s pozitivními protilátkami anti-PLA2R PMN s NS a vysokým rizikem progrese. Subjekty, které splňují kritéria pro zařazení a souhlasily s experimentální léčbou, budou léčeny režimem RCP a budou prospektivně sledovány. Během studie plánujeme provést prozatímní analýzu, abychom potvrdili očekávanou účinnost a bezpečnost experimentální léčby. Kromě analýzy samotné experimentální léčebné skupiny s ohledem na primární a sekundární koncové body plánujeme porovnat se skupinou RCP dvě historické kontrolní skupiny odpovídající věku a pohlaví. Kontrolní skupina 1 bude zahrnovat pacienty léčené cyklosporinem (CSA) v kombinaci s S a kontrolní skupina 2 bude zahrnovat pacienty s léčbou založenou na infuzích RTX buď jako monoterapie nebo v kombinaci s CSA. Obě kontroly budou muset splňovat stejná kritéria způsobilosti. Tato srovnání umožní posoudit, zda protokol RCP může mít výhodu oproti standardní léčbě založené na RTX nebo CSA v primárních a sekundárních kritériích účinnosti: míra časné remise, doba do klinických a imunologických remisí a změna proteinurie, sérového albuminu a odhad GFR pomocí rovnice CKD-EPI (eGFR).