利妥昔单抗、环磷酰胺和皮质类固醇治疗原发性膜性肾病

背景

PMN 是一种肾小球疾病，与靶向足细胞抗原的自身抗体相关，主要是磷脂酶 A2 受体（抗 PLA2R）。 在大多数情况下，上皮下免疫复合物的形成和补体介导的足细胞和肾小球基底膜损伤导致 NS 的发展及其危及生命的并发症的风险：血栓栓塞、感染和代谢。 对于许多患有 PMN 和持续性 NS 的患者，标准的肾脏保护方法是不够的。 在免疫抑制疗法的随机临床试验中，多达 68% 的患者在前 12 个月内未能达到缓解，免疫抑制方案之间的疗效没有显着差异。 高危患者的治疗失败率增加，包括蛋白尿较重和血清抗 PLA2R 水平较高的患者。 因此，由于持续的高水平蛋白尿和 NS 以及疾病进展，很大一部分患者长期处于严重并发症的高风险中。

拟议的新治疗方法

总的来说，在过去几十年中，PMN 患者的治疗没有取得重大进展，仍有高达 40% 的患者进展到透析。 在这种情况下，在可接受的不良反应率下可能导致更高反应和更低复发率的疗法是必要的。 特别是，开发快速诱导缓解的治疗方法对于预防危及生命的 NS 并发症、阻止疾病进展和改善长期预后至关重要，尤其是在高危患者中。

我们在接受 RTX、CYC 和 S 治疗的 14 名 PMN 和 NS 患者（平均年龄 51±12 岁，男性 - 70%）和高血清抗 PLA2R 水平患者中进行了一项试验性开放标签试验。 100% 的病例（其中完全缓解 (CR) 占 21.4%），中位缓解时间为 2.5 (1.0; 3.5) 个月。 最常见的副作用与输液相关（流感样症状、寒战/寒战、发烧、疲劳、头痛、低血压），并且通常对抗组胺药有反应。 在 15.7 患者年内，除一名患者外，没有患者发生重大药物相关不良事件。 这种不良事件是诱导期转氨酶的短暂升高，导致下一剂 CYC 给药延迟数天并延长住院时间。 因此，根据这些结果，使用低剂量 RTX、CYC 和 S 的多靶点治疗似乎是快速诱导 PMN 缓解和预防 NS 并发症的有效方法。

研究人群将包括年龄在 18 至 75 岁之间的成年男性和女性受试者，他们患有经活检证实的 PMN，血清抗 PLA2R 抗体呈阳性。 活检证实的 PMN 定义为在肾活检时通过仔细的临床检查排除任何显着的伴随疾病（传染性、自身免疫性、肿瘤）。 根据当前的 KDIGO 指南，预计大多数患者的疾病进展风险很高或非常高。

学习规划

这项探索性单中心研究旨在评估以较低累积剂量 (RCP) 给药的 RTX、IV CYC 和 S 联合治疗诱导抗 PLA2R 抗体阳性受试者早期缓解的疗效和安全性具有 NS 和高进展风险的 PMN。 符合纳入标准并同意接受实验性治疗的受试者将接受 RCP 方案治疗，并将进行前瞻性随访。 在研究期间，我们计划进行中期分析，以确认实验治疗的预期疗效和安全性。 除了分析实验治疗组本身的主要和次要终点外，我们还计划将两个年龄和性别匹配的历史对照组与 RCP 组进行比较。 对照组 1 将包括接受环孢菌素 (CSA) 联合 S 治疗的患者，对照组 2 将包括接受基于 RTX 输注作为单一疗法或与 CSA 联合治疗的患者。 两种控制都必须满足相同的资格标准。 这些比较将允许评估 RCP 方案是否可能在主要和次要疗效标准方面优于基于 RTX 或 CSA 的标准治疗：早期缓解率、临床和免疫学缓解的时间以及蛋白尿、血清白蛋白和通过 CKD-EPI 方程 (eGFR) 估计 GFR。