Rituximab, Cyclophosphamid og Corticosteroids i Primær Membranøs Nephropati

BAGGRUND

PMN er en glomerulær sygdom forbundet med autoantistoffer rettet mod podocytantigener, for det meste phospholipase A2-receptoren (anti-PLA2R). Dannelsen af ​​subepiteliale immunkomplekser og komplementmedieret skade på podocytter og glomerulær basalmembran fører i de fleste tilfælde til udvikling af NS og risikoen for dets livstruende komplikationer: tromboemboliske, infektiøse og metaboliske. Standard renoprotective tilgange er ikke tilstrækkelige for mange patienter med PMN og vedvarende NS. I randomiserede kliniske forsøg med immunsuppressive terapier lykkedes det op til 68% af patienterne at opnå remission i løbet af de første 12 måneder uden væsentlige forskelle i effektivitet mellem immunsuppressive regimer. Behandlingssvigt er øget hos højrisikopatienter, inklusive dem med kraftigere proteinuri og højere serum anti-PLA2R niveauer. Som følge heraf forbliver en betydelig del af patienterne i lang tid med høj risiko for alvorlige komplikationer på grund af vedvarende højt niveau af proteinuri og NS og sygdomsprogression.

FORSLAG TIL NY BEHANDLINGSMÅDE

Samlet set er der i de seneste årtier ikke opnået væsentlige fremskridt i behandlingen af ​​patienter med PMN, og op til 40 % af patienterne går stadig videre til dialyse. I denne sammenhæng er terapier, der kan resultere i et højere respons og lavere tilbagefaldsrater med en acceptabel hastighed af bivirkninger, berettiget. Især er udvikling af behandlingstilgange til hurtig induktion af remission af afgørende betydning for at forhindre livstruende NS-komplikationer, standse sygdomsprogression og forbedre langtidsprognosen, især hos højrisikopatienter.

Vi gennemførte et åbent pilotforsøg med 14 patienter (gennemsnitsalder 51±12 år, mænd - 70%) med PMN og NS og højt serumniveau af anti-PLA2R behandlet med RTX, CYC og S. Den samlede remission blev opnået i 100 % af tilfældene (heraf fuldstændige remissioner (CR) i 21,4 %) med mediantiden til remission på 2,5 (1,0; 3,5) måneder. De mest almindeligt observerede bivirkninger var infusionsrelaterede (influenzalignende symptomer, kulderystelser/rigor, feber, træthed, hovedpine, hypotension) og reagerede typisk på antihistaminer. Ingen patient, undtagen én, havde en større lægemiddelrelateret bivirkning i 15,7 patientår. Denne bivirkning var forbigående forhøjelse af transaminaser i induktionsfasen, hvilket førte til flere dages forsinkelse i administrationen af ​​næste dosis CYC og forlængelse af hospitalsopholdet. Ifølge disse resultater synes brugen af ​​multi-målrettet terapi med RTX, CYC og S ved lave doser at være en effektiv tilgang til hurtig induktion af PMN-remission og forebyggelse af NS-komplikationer.

Studiepopulationen vil bestå af voksne mandlige og kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 - 75 år med et biopsi-bevist PMN, positivt for serum anti-PLA2R antistoffer. Biopsi-bevist PMN defineret ved udelukkelse af enhver signifikant samtidig sygdom (infektiøs, autoimmun, neoplastisk) ved omhyggelig klinisk oparbejdning på tidspunktet for nyrebiopsi. De fleste af patienterne forventes at have høj eller meget høj risiko for sygdomsprogression i henhold til gældende KDIGO-retningslinjer.

STUDERE DESIGN

Denne eksplorative enkeltcenterundersøgelse har til formål at vurdere effektiviteten, sikkerheden af ​​behandling baseret på en kombination af RTX, IV CYC og S administreret ved lavere kumulative doser (RCP) til induktion af tidlig remission hos forsøgspersoner med anti-PLA2R antistof-positive PMN med NS og høj risiko for progression. Forsøgspersoner, der opfylder inklusionskriterierne og accepteret eksperimentel behandling, vil blive behandlet med RCP-kuren og vil blive fulgt prospektivt. I løbet af undersøgelsen planlægger vi at lave en foreløbig analyse for at bekræfte en forventet effekt og sikkerhed af den eksperimentelle behandling. Udover at analysere selve den eksperimentelle behandlingsgruppe vedrørende primære og sekundære endepunkter, planlægger vi at sammenligne to alders- og kønsmatchede historiske kontrolgrupper med RCP-gruppen. Kontrolgruppe 1 vil omfatte patienter behandlet med Cyclosporin (CSA) i kombination med S, og kontrolgruppe 2 vil omfatte patienter med behandling baseret på RTX-infusioner enten som monoterapi eller i kombination med CSA. Begge kontroller skal opfylde de samme berettigelseskriterier. Disse sammenligninger vil gøre det muligt at vurdere, om RCP-protokollen kan have en fordel i forhold til standardbehandlinger baseret på RTX eller CSA i primære og sekundære effektivitetskriterier: tidlig remissionsrate, tiden til kliniske og immunologiske remissioner og ændringen i proteinuri, serumalbumin og estimeret GFR ved CKD-EPI-ligning (eGFR).