Rituximab, cyclophosphamide et corticostéroïdes dans la néphropathie membraneuse primaire

CONTEXTE

La PMN est une maladie glomérulaire associée à des auto-anticorps ciblant les antigènes des podocytes, principalement le récepteur de la phospholipase A2 (anti-PLA2R). La formation de complexes immuns sous-épithéliaux et les lésions médiées par le complément des podocytes et de la membrane basale glomérulaire conduisent, dans la plupart des cas, au développement du SN et au risque de ses complications potentiellement mortelles : thromboemboliques, infectieuses et métaboliques. Les approches rénoprotectrices standard ne sont pas suffisantes pour de nombreux patients atteints de PMN et de SN persistant. Dans les essais cliniques randomisés de thérapies immunosuppressives, jusqu'à 68 % des patients n'ont pas obtenu de rémission au cours des 12 premiers mois sans différences substantielles d'efficacité entre les régimes immunosuppresseurs. Les échecs thérapeutiques sont plus nombreux chez les patients à haut risque, y compris ceux qui présentent une protéinurie plus importante et des taux sériques d'anti-PLA2R plus élevés. En conséquence, une proportion importante de patients restent longtemps à haut risque de complications graves dues à une protéinurie persistante de haut niveau et au SN, et à la progression de la maladie.

NOUVELLE APPROCHE DE TRAITEMENT PROPOSÉE

Collectivement, au cours des dernières décennies, aucun progrès significatif n'a été réalisé dans le traitement des patients atteints de PMN, et jusqu'à 40 % des patients progressent encore vers la dialyse. Dans ce contexte, les thérapies qui peuvent entraîner une réponse plus élevée et des taux de rechute plus faibles à un taux acceptable d'effets indésirables sont justifiées. En particulier, le développement d'approches thérapeutiques pour l'induction rapide de la rémission est d'une importance cruciale pour prévenir les complications potentiellement mortelles du SN, arrêter la progression de la maladie et améliorer le pronostic à long terme, en particulier chez les patients à haut risque.

Nous avons mené un essai pilote en ouvert chez 14 patients (âge moyen 51 ± 12 ans, hommes - 70 %) avec PMN et NS et un taux sérique élevé d'anti-PLA2R traités avec RTX, CYC et S. La rémission globale a été obtenue en 100 % des cas (dont des rémissions complètes (RC) dans 21,4 %) avec un délai médian de rémission de 2,5 (1,0 ; 3,5) mois. Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient liés à la perfusion (symptômes pseudo-grippaux, frissons/frissons, fièvre, fatigue, maux de tête, hypotension) et répondaient généralement aux antihistaminiques. Aucun patient, sauf un, n'a présenté d'événement indésirable majeur lié au médicament en 15,7 années-patients. Cet événement indésirable était une élévation transitoire des transaminases en phase d'induction, entraînant un retard de plusieurs jours dans l'administration de la dose suivante de CYC et une prolongation du séjour à l'hôpital. Ainsi, selon ces résultats, l'utilisation d'une thérapie multi-ciblée avec RTX, CYC et S à faibles doses semble être une approche efficace pour l'induction rapide de la rémission PMN et la prévention des complications NS.

La population à l'étude comprendra des sujets adultes masculins et féminins âgés de 18 à 75 ans avec un PMN prouvé par biopsie, positif pour les anticorps sériques anti-PLA2R. PMN prouvée par biopsie définie à l'exclusion de toute maladie concomitante significative (infectieuse, auto-immune, néoplasique) par un bilan clinique minutieux au moment de la biopsie rénale. La plupart des patients devraient avoir un risque élevé ou très élevé de progression de la maladie selon les directives actuelles de KDIGO.

ÉTUDIER LE DESIGN

Cette étude exploratoire monocentrique vise à évaluer l'efficacité, l'innocuité d'un traitement basé sur une combinaison de RTX, IV CYC et S administrés à des doses cumulatives inférieures (RCP) pour l'induction d'une rémission précoce chez des sujets porteurs d'anticorps anti-PLA2R. PMN ayant un SN et un risque élevé de progression. Les sujets répondant aux critères d'inclusion et ayant accepté le traitement expérimental seront traités avec le régime RCP et seront suivis de manière prospective. Au cours de l'étude, nous prévoyons de faire une analyse intermédiaire pour confirmer une efficacité et une sécurité attendues du traitement expérimental. En plus d'analyser le groupe de traitement expérimental lui-même en ce qui concerne les critères d'évaluation primaires et secondaires, nous prévoyons de comparer au groupe RCP deux groupes témoins historiques appariés selon l'âge et le sexe. Le groupe témoin 1 comprendra des patients traités par la ciclosporine (CSA) en association avec S, et le groupe témoin 2 comprendra des patients avec un traitement à base de perfusions de RTX soit en monothérapie, soit en association avec CSA. Les deux contrôles devront remplir les mêmes critères d'éligibilité. Ces comparaisons permettront d'évaluer si le protocole RCP peut présenter un avantage par rapport aux traitements standards à base de RTX ou de CSA sur les critères d'efficacité primaires et secondaires : taux de rémission précoce, délai de rémission clinique et immunologique, évolution de la protéinurie, de l'albumine sérique et de la GFR estimé par l'équation CKD-EPI (eGFR).