Rituximab, ciclofosfamide e corticosteroidi nella nefropatia membranosa primaria

SFONDO

La PMN è una malattia glomerulare associata ad autoanticorpi che prendono di mira gli antigeni dei podociti, principalmente il recettore della fosfolipasi A2 (anti-PLA2R). La formazione di immunocomplessi subepiteliali e il danno mediato dal complemento ai podociti e alla membrana basale glomerulare porta, nella maggior parte dei casi, allo sviluppo di NS e al rischio delle sue complicanze potenzialmente letali: tromboemboliche, infettive e metaboliche. Gli approcci renoprotettivi standard non sono sufficienti per molti pazienti con PMN e NS persistente. Negli studi clinici randomizzati sulle terapie immunosoppressive, fino al 68% dei pazienti non è riuscito a ottenere la remissione durante i primi 12 mesi senza sostanziali differenze di efficacia tra i regimi immunosoppressivi. I fallimenti del trattamento sono aumentati nei pazienti ad alto rischio, compresi quelli con proteinuria più pesante e livelli sierici più elevati di anti-PLA2R. Di conseguenza, una percentuale significativa di pazienti rimane per lungo tempo ad alto rischio di complicanze gravi a causa della persistente proteinuria di alto livello e NS e della progressione della malattia.

NUOVO APPROCCIO DI TRATTAMENTO PROPOSTO

Complessivamente, negli ultimi decenni non sono stati compiuti progressi significativi nel trattamento dei pazienti con PMN e fino al 40% dei pazienti passa ancora alla dialisi. In questo contesto, sono giustificate le terapie che possono determinare una risposta più elevata e tassi di recidiva inferiori a un tasso accettabile di effetti avversi. In particolare, lo sviluppo di approcci terapeutici per una rapida induzione della remissione è di fondamentale importanza per prevenire complicanze NS potenzialmente letali, arrestare la progressione della malattia e migliorare la prognosi a lungo termine, specialmente nei pazienti ad alto rischio.

Abbiamo condotto uno studio pilota in aperto su 14 pazienti (età media 51±12 anni, uomini - 70%) con PMN e NS e livelli sierici elevati di anti-PLA2R trattati con RTX, CYC e S. La remissione complessiva è stata ottenuta in 100% dei casi (di cui remissioni complete (CR) nel 21,4%) con tempo mediano alla remissione di 2,5 (1,0; 3,5) mesi. Gli effetti indesiderati più comunemente osservati erano correlati all'infusione (sintomi simil-influenzali, brividi/rigidi, febbre, affaticamento, mal di testa, ipotensione) e tipicamente rispondevano agli antistaminici. Nessun paziente, tranne uno, ha avuto un evento avverso maggiore correlato al farmaco in 15,7 anni-paziente. Questo evento avverso è stato un aumento transitorio delle transaminasi nella fase di induzione, che ha portato a diversi giorni di ritardo nella somministrazione della dose successiva di CYC e al prolungamento della degenza ospedaliera. Pertanto, in base a questi risultati, l'uso della terapia multi-target con RTX, CYC e S a bassi dosaggi sembra essere un approccio efficace per la rapida induzione della remissione del PMN e la prevenzione delle complicanze del NS.

La popolazione dello studio comprenderà soggetti adulti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 75 anni con un PMN comprovato da biopsia, positivo per gli anticorpi sierici anti-PLA2R. PMN comprovato da biopsia definito sull'esclusione di qualsiasi malattia concomitante significativa (infettiva, autoimmune, neoplastica) da un attento lavoro clinico al momento della biopsia renale. La maggior parte dei pazienti dovrebbe avere un rischio alto o molto alto di progressione della malattia secondo le attuali linee guida KDIGO.

PROGETTAZIONE DI STUDIO

Questo studio esplorativo monocentrico mira a valutare l'efficacia e la sicurezza del trattamento basato su una combinazione di RTX, IV CYC e S somministrati a dosi cumulative inferiori (RCP) per l'induzione della remissione precoce in soggetti con anticorpi anti-PLA2R positivi PMN con NS e alto rischio di progressione. I soggetti che soddisfano i criteri di inclusione e hanno accettato il trattamento sperimentale saranno trattati con il regime RCP e saranno seguiti in modo prospettico. Durante lo studio, prevediamo di effettuare un'analisi ad interim per confermare l'efficacia e la sicurezza attese del trattamento sperimentale. Oltre ad analizzare lo stesso gruppo di trattamento sperimentale per quanto riguarda gli endpoint primari e secondari, intendiamo confrontare con il gruppo RCP due gruppi di controllo storici abbinati per età e sesso. Il gruppo di controllo 1 includerà pazienti trattati con ciclosporina (CSA) in combinazione con S, e il gruppo di controllo 2 includerà pazienti con trattamento basato su infusioni di RTX sia in monoterapia che in combinazione con CSA. Entrambi i controlli dovranno soddisfare gli stessi criteri di ammissibilità. Questi confronti consentiranno di valutare se il protocollo RCP può avere un vantaggio rispetto ai trattamenti standard basati su RTX o CSA nei criteri di efficacia primari e secondari: tasso di remissione precoce, tempo alle remissioni cliniche e immunologiche e variazione di proteinuria, albumina sierica e GFR stimato dall'equazione CKD-EPI (eGFR).