Rytuksymab, cyklofosfamid i kortykosteroidy w pierwotnej nefropatii błoniastej

TŁO

PMN jest chorobą kłębuszków nerkowych związaną z autoprzeciwciałami skierowanymi przeciwko antygenom podocytów, głównie receptorowi fosfolipazy A2 (anty-PLA2R). Powstawanie podnabłonkowych kompleksów immunologicznych oraz uszkodzenie podocytów i błony podstawnej kłębuszków nerkowych za pośrednictwem dopełniacza prowadzi w większości przypadków do rozwoju ZN i ryzyka jego zagrażających życiu powikłań: zakrzepowo-zatorowych, infekcyjnych i metabolicznych. Standardowe metody postępowania renoprotekcyjnego nie są wystarczające dla wielu pacjentów z PMN i przetrwałym NS. W randomizowanych badaniach klinicznych nad lekami immunosupresyjnymi do 68% pacjentów nie osiągnęło remisji w ciągu pierwszych 12 miesięcy bez istotnych różnic w skuteczności między schematami leczenia immunosupresyjnego. Niepowodzenia leczenia są częstsze u pacjentów wysokiego ryzyka, w tym u pacjentów z cięższym białkomoczem i wyższymi poziomami anty-PLA2R w surowicy. W rezultacie znaczny odsetek pacjentów przez długi czas pozostaje w grupie wysokiego ryzyka ciężkich powikłań z powodu utrzymującego się wysokiego poziomu białkomoczu i NS oraz progresji choroby.

PROPONOWANE NOWE PODEJŚCIE DO LECZENIA

Łącznie w ostatnich dziesięcioleciach nie osiągnięto znaczącego postępu w leczeniu pacjentów z PMN, a nawet 40% pacjentów nadal przechodzi do dializy. W tym kontekście uzasadnione są terapie, które mogą skutkować wyższą odpowiedzią i niższym odsetkiem nawrotów przy akceptowalnym odsetku działań niepożądanych. W szczególności opracowanie metod leczenia umożliwiających szybką indukcję remisji ma kluczowe znaczenie dla zapobiegania zagrażającym życiu powikłaniom NS, zatrzymania progresji choroby i poprawy długoterminowego rokowania, zwłaszcza u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.

Przeprowadziliśmy pilotażowe badanie otwarte u 14 pacjentów (średnia wieku 51±12 lat, mężczyźni - 70%) z PMN i NS oraz wysokim stężeniem anty-PLA2R w surowicy leczonych RTX, CYC i S. Całkowitą remisję uzyskano w 100% przypadków (w tym całkowita remisja (CR) u 21,4%) z medianą czasu do remisji 2,5 (1,0; 3,5) miesiąca. Najczęściej obserwowane działania niepożądane były związane z infuzją (objawy grypopodobne, dreszcze, gorączka, zmęczenie, ból głowy, niedociśnienie) i zwykle reagowały na leki przeciwhistaminowe. Żaden pacjent, z wyjątkiem jednego, nie miał poważnego zdarzenia niepożądanego związanego z lekiem w ciągu 15,7 pacjentolat. Tym działaniem niepożądanym było przejściowe podwyższenie aktywności aminotransferaz w fazie indukcji, prowadzące do kilkudniowego opóźnienia w podaniu kolejnej dawki CYC i wydłużenia pobytu w szpitalu. Tak więc, zgodnie z tymi wynikami, zastosowanie terapii wielocelowanej z RTX, CYC i S w niskich dawkach wydaje się być skutecznym podejściem do szybkiej indukcji remisji PMN i zapobiegania powikłaniom NS.

Badana populacja będzie składać się z dorosłych mężczyzn i kobiet w wieku od 18 do 75 lat z potwierdzonym biopsją PMN, pozytywnym na przeciwciała anty-PLA2R w surowicy. PMN potwierdzony biopsją, zdefiniowany po wykluczeniu jakiejkolwiek istotnej choroby współistniejącej (zakaźnej, autoimmunologicznej, nowotworowej) poprzez staranne badanie kliniczne w czasie biopsji nerki. Oczekuje się, że większość pacjentów będzie miała wysokie lub bardzo wysokie ryzyko progresji choroby zgodnie z aktualnymi wytycznymi KDIGO.

PROJEKT BADANIA

To jednoośrodkowe badanie eksploracyjne ma na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leczenia opartego na kombinacji RTX, IV CYC i S podawanych w niższych dawkach skumulowanych (RCP) w celu wywołania wczesnej remisji u pacjentów z przeciwciałami anty-PLA2R PMN mający NS i wysokie ryzyko progresji. Pacjenci spełniający kryteria włączenia i zgodni na leczenie eksperymentalne będą leczeni schematem RCP i będą obserwowani prospektywnie. Podczas badania planujemy przeprowadzić analizę tymczasową, aby potwierdzić oczekiwaną skuteczność i bezpieczeństwo leczenia eksperymentalnego. Oprócz analizy samej eksperymentalnej grupy terapeutycznej pod kątem pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych, planujemy porównać z grupą RCP dwie historyczne grupy kontrolne dopasowane pod względem wieku i płci. Grupa kontrolna 1 obejmie pacjentów leczonych cyklosporyną (CSA) w połączeniu z S, a grupa kontrolna 2 obejmie pacjentów leczonych w oparciu o infuzje RTX w monoterapii lub w kombinacji z CSA. Obie kontrole będą musiały spełniać te same kryteria kwalifikowalności. Porównania te pozwolą ocenić, czy protokół RCP może mieć przewagę nad standardowymi metodami leczenia opartymi na RTX lub CSA w pierwszorzędowych i drugorzędowych kryteriach skuteczności: odsetku wczesnych remisji, czasie do uzyskania remisji klinicznej i immunologicznej oraz zmianie białkomoczu, albumin w surowicy i oszacowany GFR za pomocą równania CKD-EPI (eGFR).