Ритуксимаб, циклофосфамид и кортикостероиды при первичной мембранозной нефропатии

ЗАДНИЙ ПЛАН

PMN представляет собой гломерулярное заболевание, связанное с аутоантителами, нацеленными на антигены подоцитов, в основном на рецептор фосфолипазы A2 (анти-PLA2R). Образование субэпителиальных иммунных комплексов и комплемент-опосредованное повреждение подоцитов и базальной мембраны клубочков в большинстве случаев приводит к развитию НС и риску его жизнеугрожающих осложнений: тромбоэмболических, инфекционных, метаболических. Стандартные ренопротекторные подходы недостаточны для многих пациентов с ПЯН и персистирующим НС. В рандомизированных клинических испытаниях иммуносупрессивной терапии до 68% пациентов не смогли достичь ремиссии в течение первых 12 месяцев без существенных различий в эффективности между иммуносупрессивными режимами. Неудачи лечения увеличиваются у пациентов с высоким риском, в том числе с более тяжелой протеинурией и более высокими уровнями анти-PLA2R в сыворотке. В результате значительная часть больных длительное время остается в группе повышенного риска развития тяжелых осложнений вследствие сохраняющейся высокой протеинурии и НС, а также прогрессирования заболевания.

ПРЕДЛАГАЕМЫЙ НОВЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ

В совокупности за последние десятилетия не было достигнуто значительного прогресса в лечении пациентов с ПЯН, и до 40% пациентов все еще переходят на диализ. В этом контексте оправданы методы лечения, которые могут привести к более высокому ответу и более низкой частоте рецидивов при приемлемой частоте побочных эффектов. В частности, разработка лечебных подходов к быстрой индукции ремиссии имеет решающее значение для предотвращения жизнеугрожающих осложнений НС, остановки прогрессирования заболевания и улучшения долгосрочного прогноза, особенно у пациентов с высоким риском.

Мы провели пилотное открытое исследование у 14 пациентов (средний возраст 51±12 лет, мужчины - 70%) с ПЯН и НС и высоким уровнем анти-PLA2R в сыворотке, получавших РТ, ЦФ и С. Общая ремиссия была достигнута в 100% случаев (из них полные ремиссии (ПР) в 21,4%) со средним временем достижения ремиссии 2,5 (1,0; 3,5) мес. Наиболее часто наблюдаемые побочные эффекты были связаны с инфузией (гриппоподобные симптомы, озноб/озноб, лихорадка, утомляемость, головная боль, гипотония) и обычно реагировали на антигистаминные препараты. Ни у одного пациента, кроме одного, не было серьезного нежелательного явления, связанного с приемом препарата, за 15,7 пациенто-лет. Это нежелательное явление представляло собой временное повышение трансаминаз в фазе индукции, что приводило к задержке введения следующей дозы CYC на несколько дней и продлению пребывания в стационаре. Таким образом, согласно этим результатам, использование мультитаргетной терапии с использованием RTX, CYC и S в низких дозах представляется эффективным подходом для быстрой индукции ремиссии ПЯН и предотвращения осложнений НС.

Исследуемая популяция будет состоять из взрослых мужчин и женщин в возрасте от 18 до 75 лет с подтвержденным биопсией PMN, положительным на сывороточные антитела против PLA2R. Подтвержденный биопсией ПЯН определяется при исключении любого значительного сопутствующего заболевания (инфекционного, аутоиммунного, неопластического) путем тщательного клинического обследования во время биопсии почки. Ожидается, что у большинства пациентов будет высокий или очень высокий риск прогрессирования заболевания в соответствии с текущими рекомендациями KDIGO.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Это предварительное одноцентровое исследование направлено на оценку эффективности и безопасности лечения на основе комбинации RTX, IV CYC и S, вводимых в более низких кумулятивных дозах (RCP) для индукции ранней ремиссии у субъектов с положительным результатом на антитела к PLA2R. ПМН с НС и высоким риском прогрессирования. Субъекты, отвечающие критериям включения и согласившиеся на экспериментальное лечение, будут лечиться по схеме RCP и будут наблюдаться проспективно. В ходе исследования мы планируем провести промежуточный анализ, чтобы подтвердить ожидаемую эффективность и безопасность экспериментального лечения. Помимо анализа самой группы экспериментального лечения в отношении первичных и вторичных конечных точек, мы планируем сравнить с группой RCP две исторические контрольные группы, соответствующие возрасту и полу. В контрольную группу 1 войдут пациенты, получавшие лечение циклоспорином (CSA) в комбинации с S, а в контрольную группу 2 будут включены пациенты, получающие лечение на основе инфузий RTX либо в виде монотерапии, либо в комбинации с CSA. Оба элемента управления должны будут соответствовать одинаковым критериям приемлемости. Эти сравнения позволят оценить, может ли протокол RCP иметь преимущество перед стандартными методами лечения, основанными на RTX или CSA, по первичным и вторичным критериям эффективности: частоте ранней ремиссии, времени до клинической и иммунологической ремиссии, изменению протеинурии, сывороточного альбумина и расчетная СКФ по уравнению CKD-EPI (рСКФ).