Rituximab, Cyclophosphamid und Kortikosteroide bei primärer membranöser Nephropathie

HINTERGRUND

PMN ist eine glomeruläre Erkrankung, die mit Autoantikörpern assoziiert ist, die auf Podozyten-Antigene abzielen, hauptsächlich den Phospholipase-A2-Rezeptor (anti-PLA2R). Die Bildung subepithelialer Immunkomplexe und die komplementvermittelte Schädigung der Podozyten und der glomerulären Basalmembran führt in den meisten Fällen zur Entwicklung von NS und dem Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen: thromboembolisch, infektiös und metabolisch. Renoprotektive Standardansätze sind für viele Patienten mit PMN und persistierender NS nicht ausreichend. In randomisierten klinischen Studien zu immunsuppressiven Therapien erreichten bis zu 68 % der Patienten in den ersten 12 Monaten keine Remission ohne wesentliche Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen immunsuppressiven Therapien. Behandlungsversagen kommt bei Hochrisikopatienten häufiger vor, einschließlich Patienten mit schwerer Proteinurie und höheren Serum-Anti-PLA2R-Spiegeln. Infolgedessen bleibt ein erheblicher Anteil der Patienten für lange Zeit einem hohen Risiko für schwere Komplikationen aufgrund anhaltender hochgradiger Proteinurie und NS und Krankheitsprogression ausgesetzt.

VORGESCHLAGENER NEUER BEHANDLUNGSANSATZ

Insgesamt wurden in den letzten Jahrzehnten keine signifikanten Fortschritte bei der Behandlung von Patienten mit PMN erzielt, und bis zu 40 % der Patienten erreichen immer noch die Dialyse. In diesem Zusammenhang sind Therapien gerechtfertigt, die zu einem höheren Ansprechen und niedrigeren Rückfallraten bei einer akzeptablen Nebenwirkungsrate führen können. Insbesondere die Entwicklung von Behandlungsansätzen zur schnellen Induktion einer Remission ist von entscheidender Bedeutung, um lebensbedrohliche NS-Komplikationen zu verhindern, das Fortschreiten der Erkrankung zu stoppen und die Langzeitprognose zu verbessern, insbesondere bei Hochrisikopatienten.

Wir führten eine offene Pilotstudie mit 14 Patienten (Durchschnittsalter 51 ± 12 Jahre, Männer – 70 %) mit PMN und NS und hohem Anti-PLA2R-Serumspiegel durch, die mit RTX, CYC und S behandelt wurden. Die Gesamtremission wurde in erreicht 100 % der Fälle (davon komplette Remissionen (CR) in 21,4 %) mit einer medianen Zeit bis zur Remission von 2,5 (1,0; 3,5) Monaten. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren infusionsbedingt (grippeähnliche Symptome, Schüttelfrost/Rigor, Fieber, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Hypotonie) und sprachen typischerweise auf Antihistaminika an. Kein Patient, außer einem, hatte in 15,7 Patientenjahren ein schwerwiegendes arzneimittelbedingtes unerwünschtes Ereignis. Dieses unerwünschte Ereignis war ein vorübergehender Anstieg der Transaminasen in der Induktionsphase, was zu einer mehrtägigen Verzögerung bei der Verabreichung der nächsten CYC-Dosis und einer Verlängerung des Krankenhausaufenthalts führte. Diesen Ergebnissen zufolge scheint die Anwendung einer Multi-Targeting-Therapie mit RTX, CYC und S in niedrigen Dosierungen ein wirksamer Ansatz zur schnellen Induktion einer PMN-Remission und Prävention von NS-Komplikationen zu sein.

Die Studienpopulation besteht aus erwachsenen männlichen und weiblichen Probanden im Alter von 18 bis 75 Jahren mit einer durch Biopsie nachgewiesenen PMN, die positiv für Serum-Anti-PLA2R-Antikörper ist. Durch Biopsie nachgewiesene PMN, definiert nach Ausschluss einer signifikanten Begleiterkrankung (infektiös, autoimmun, neoplastisch) durch sorgfältige klinische Abklärung zum Zeitpunkt der Nierenbiopsie. Bei den meisten Patienten ist gemäß den aktuellen KDIGO-Leitlinien ein hohes oder sehr hohes Risiko für eine Krankheitsprogression zu erwarten.

STUDIENDESIGN

Diese explorative monozentrische Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung basierend auf einer Kombination aus RTX, IV CYC und S, verabreicht in niedrigeren kumulativen Dosen (RCP), zur Induktion einer frühen Remission bei Patienten mit Anti-PLA2R-Antikörper-positiven zu bewerten PMN mit NS und hohem Progressionsrisiko. Probanden, die die Einschlusskriterien erfüllen und einer experimentellen Behandlung zugestimmt haben, werden mit dem RCP-Schema behandelt und prospektiv weiterverfolgt. Während der Studie planen wir eine Zwischenanalyse, um die erwartete Wirksamkeit und Sicherheit der experimentellen Behandlung zu bestätigen. Neben der Analyse der experimentellen Behandlungsgruppe selbst hinsichtlich primärer und sekundärer Endpunkte planen wir, zwei alters- und geschlechtsangepasste historische Kontrollgruppen mit der RCP-Gruppe zu vergleichen. Kontrollgruppe 1 umfasst Patienten, die mit Cyclosporin (CSA) in Kombination mit S behandelt werden, und Kontrollgruppe 2 umfasst Patienten mit einer Behandlung auf der Grundlage von RTX-Infusionen entweder als Monotherapie oder in Kombination mit CSA. Beide Kontrollen müssen die gleichen Zulassungskriterien erfüllen. Diese Vergleiche ermöglichen es zu beurteilen, ob das RCP-Protokoll gegenüber Standardbehandlungen auf der Grundlage von RTX oder CSA einen Vorteil in primären und sekundären Wirksamkeitskriterien hat: frühe Remissionsrate, die Zeit bis zur klinischen und immunologischen Remissionen und die Veränderung von Proteinurie, Serumalbumin und geschätzte GFR durch CKD-EPI-Gleichung (eGFR).