Rituximab, cyklofosfamid och kortikosteroider vid primär membranös nefropati

BAKGRUND

PMN är en glomerulär sjukdom associerad med autoantikroppar som riktar sig mot podocytantigener, mestadels fosfolipas A2-receptorn (anti-PLA2R). Bildandet av subepiteliala immunkomplex och komplementmedierad skada på podocyter och glomerulär basalmembran leder i de flesta fall till utveckling av NS och risken för dess livshotande komplikationer: tromboemboliska, infektiösa och metabola. Standardrenoskyddande metoder är inte tillräckliga för många patienter med PMN och ihållande NS. I randomiserade kliniska prövningar av immunsuppressiva terapier misslyckades upp till 68 % av patienterna att uppnå remission under de första 12 månaderna utan betydande skillnader i effekt mellan immunsuppressiva regimer. Behandlingsmisslyckanden ökar hos högriskpatienter, inklusive de med kraftigare proteinuri och högre anti-PLA2R-nivåer i serum. Som ett resultat förblir en betydande andel av patienterna under lång tid med hög risk för allvarliga komplikationer på grund av ihållande högnivåproteinuri och NS, och sjukdomsprogression.

FÖRESLAG NY BEHANDLINGSMETOD

Sammantaget har inga betydande framsteg uppnåtts under de senaste decennierna i behandlingen av patienter med PMN, och upp till 40 % av patienterna går fortfarande vidare till dialys. I detta sammanhang är terapier som kan resultera i ett högre svar och lägre återfallsfrekvenser med en acceptabel hastighet av negativa effekter motiverade. Det är särskilt viktigt att utveckla behandlingsmetoder för snabb induktion av remission för att förhindra livshotande NS-komplikationer, stoppa sjukdomsprogression och förbättra långtidsprognosen, särskilt hos högriskpatienter.

Vi genomförde en öppen pilotstudie på 14 patienter (medelålder 51±12 år, män - 70%) med PMN och NS och hög serumnivå av anti-PLA2R behandlade med RTX, CYC och S. Den totala remissionen uppnåddes i 100 % av fallen (varav fullständig remission (CR) i 21,4 %) med mediantiden till remission på 2,5 (1,0; 3,5) månader. De vanligast observerade biverkningarna var infusionsrelaterade (influensaliknande symtom, frossa/rigor, feber, trötthet, huvudvärk, hypotoni) och svarade vanligtvis på antihistaminer. Ingen patient, förutom en, hade en större läkemedelsrelaterad biverkning under 15,7 patientår. Denna biverkning var övergående förhöjning av transaminaser i induktionsfasen, vilket ledde till flera dagars försening av administreringen av nästa dos av CYC och förlängning av sjukhusvistelsen. Sålunda, enligt dessa resultat, verkar användningen av multiriktad terapi med RTX, CYC och S i låga doser vara ett effektivt tillvägagångssätt för snabb induktion av PMN-remission och förebyggande av NS-komplikationer.

Studiepopulationen kommer att bestå av vuxna manliga och kvinnliga försökspersoner i åldrarna 18 - 75 år med ett biopsibeprövat PMN, positivt för serum anti-PLA2R-antikroppar. Biopsibeprövad PMN definierad vid uteslutning av någon signifikant samtidig sjukdom (infektiös, autoimmun, neoplastisk) genom noggrann klinisk upparbetning vid tidpunkten för njurbiopsi. De flesta patienter förväntas ha hög eller mycket hög risk för sjukdomsprogression enligt gällande KDIGO-riktlinjer.

STUDERA DESIGN

Denna explorativa singelcenterstudie syftar till att bedöma effektiviteten, säkerheten för behandling baserad på en kombination av RTX, IV CYC och S administrerade vid lägre kumulativa doser (RCP) för induktion av tidig remission hos patienter med anti-PLA2R-antikroppspositiva PMN med NS och hög risk för progression. Försökspersoner som uppfyller inklusionskriterierna och samtyckt till experimentell behandling kommer att behandlas med RCP-regimen och kommer att följas prospektivt. Under studien planerar vi att göra en interimsanalys för att bekräfta en förväntad effekt och säkerhet av den experimentella behandlingen. Förutom att analysera själva den experimentella behandlingsgruppen avseende primära och sekundära slutpunkter, planerar vi att jämföra två ålders- och könsmatchade historiska kontrollgrupper med RCP-gruppen. Kontrollgrupp 1 kommer att inkludera patienter behandlade med Cyclosporine (CSA) i kombination med S, och kontrollgrupp 2 kommer att inkludera patienter med behandling baserad på RTX-infusioner antingen som monoterapi eller i kombination med CSA. Båda kontrollerna måste uppfylla samma behörighetskriterier. Dessa jämförelser gör det möjligt att bedöma om RCP-protokollet kan ha en fördel jämfört med standardbehandlingar baserade på RTX eller CSA i primära och sekundära effektivitetskriterier: tidig remissionsfrekvens, tiden till kliniska och immunologiska remissioner och förändringen i proteinuri, serumalbumin och uppskattad GFR genom CKD-EPI-ekvationen (eGFR).