Rituximab, cyklofosfamid og kortikosteroider ved primær membrannefropati

BAKGRUNN

PMN er en glomerulær sykdom assosiert med autoantistoffer rettet mot podocyttantigener, for det meste fosfolipase A2-reseptoren (anti-PLA2R). Dannelsen av subepiteliale immunkomplekser og komplementmediert skade på podocytter og glomerulær basalmembran fører i de fleste tilfeller til utvikling av NS og risikoen for dets livstruende komplikasjoner: tromboemboliske, smittsomme og metabolske. Standard renoprotective tilnærminger er ikke tilstrekkelig for mange pasienter med PMN og vedvarende NS. I randomiserte kliniske studier av immunsuppressive terapier klarte opptil 68 % av pasientene ikke å oppnå remisjon i løpet av de første 12 månedene uten vesentlige forskjeller i effekt mellom immunsuppressive regimer. Behandlingssvikt øker hos høyrisikopasienter, inkludert de med tyngre proteinuri og høyere anti-PLA2R-nivåer i serum. Som et resultat forblir en betydelig andel av pasientene i lang tid med høy risiko for alvorlige komplikasjoner på grunn av vedvarende høyt nivå av proteinuri og NS, og sykdomsprogresjon.

FORSLAG TIL NY BEHANDLINGSTILNÆRING

Samlet har det de siste tiårene ikke blitt oppnådd noen betydelig fremgang i behandlingen av pasienter med PMN, og opptil 40 % av pasientene går fortsatt til dialyse. I denne sammenheng er terapier som kan resultere i høyere respons og lavere tilbakefallsrater med en akseptabel hastighet av bivirkninger berettiget. Spesielt er utvikling av behandlingstilnærminger for rask induksjon av remisjon kritisk viktig for å forhindre livstruende NS-komplikasjoner, stoppe sykdomsprogresjon og forbedre langsiktig prognose, spesielt hos høyrisikopasienter.

Vi gjennomførte en åpen pilotstudie med 14 pasienter (gjennomsnittsalder 51±12 år, menn - 70%) med PMN og NS og høyt serumnivå av anti-PLA2R behandlet med RTX, CYC og S. Den totale remisjonen ble oppnådd i 100 % av tilfellene (hvorav fullstendig remisjon (CR) i 21,4 %) med median tid til remisjon på 2,5 (1,0; 3,5) måneder. De vanligst observerte bivirkningene var infusjonsrelaterte (influensalignende symptomer, frysninger/påkjenninger, feber, tretthet, hodepine, hypotensjon) og responderte vanligvis på antihistaminer. Ingen pasient, bortsett fra én, hadde en alvorlig legemiddelrelatert bivirkning i løpet av 15,7 pasientår. Denne bivirkningen var forbigående økning av transaminaser i induksjonsfasen, noe som førte til flere dagers forsinkelse i administrering av neste dose CYC og forlengelse av sykehusoppholdet. I følge disse resultatene ser derfor bruken av multi-målrettet terapi med RTX, CYC og S i lave doser ut til å være en effektiv tilnærming for rask induksjon av PMN-remisjon og forebygging av NS-komplikasjoner.

Studiepopulasjonen vil bestå av voksne mannlige og kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18 - 75 år med en biopsi-påvist PMN, positiv for serum anti-PLA2R antistoffer. Biopsi-påvist PMN definert ved utelukkelse av enhver betydelig samtidig sykdom (infeksiøs, autoimmun, neoplastisk) ved nøye klinisk opparbeidelse på tidspunktet for nyrebiopsi. De fleste pasienter forventes å ha høy eller svært høy risiko for sykdomsprogresjon i henhold til gjeldende KDIGO-retningslinjer.

STUDERE DESIGN

Denne utforskende enkeltsenterstudien tar sikte på å vurdere effektiviteten, sikkerheten til behandling basert på en kombinasjon av RTX, IV CYC og S administrert ved lavere kumulative doser (RCP) for induksjon av tidlig remisjon hos personer med anti-PLA2R antistoff-positive PMN har NS og høy risiko for progresjon. Personer som oppfyller inklusjonskriteriene og samtykker til eksperimentell behandling vil bli behandlet med RCP-regimet, og vil bli fulgt prospektivt. I løpet av studien planlegger vi å gjøre en interimsanalyse for å bekrefte en forventet effekt og sikkerhet av den eksperimentelle behandlingen. I tillegg til å analysere selve den eksperimentelle behandlingsgruppen angående primære og sekundære endepunkter, planlegger vi å sammenligne to alders- og kjønnsmatchede historiske kontrollgrupper med RCP-gruppen. Kontrollgruppe 1 vil inkludere pasienter behandlet med Cyclosporine (CSA) i kombinasjon med S, og kontrollgruppe 2 vil inkludere pasienter med behandling basert på RTX-infusjoner enten som monoterapi eller i kombinasjon med CSA. Begge kontrollene må oppfylle samme kvalifikasjonskriterier. Disse sammenligningene vil tillate å vurdere om RCP-protokollen kan ha en fordel i forhold til standardbehandlinger basert på RTX eller CSA i primære og sekundære effektivitetskriterier: tidlig remisjonsrate, tiden til klinisk og immunologisk remisjon, og endringen i proteinuri, serumalbumin og estimert GFR ved CKD-EPI-ligning (eGFR).