Rituximab, ciclofosfamida y corticoides en la nefropatía membranosa primaria

ANTECEDENTES

PMN es una enfermedad glomerular asociada con autoanticuerpos dirigidos a antígenos de podocitos, principalmente el receptor de fosfolipasa A2 (anti-PLA2R). La formación de inmunocomplejos subepiteliales y la lesión de los podocitos y la membrana basal glomerular mediada por el complemento conduce, en la mayoría de los casos, al desarrollo de SN y al riesgo de sus complicaciones potencialmente mortales: tromboembólicas, infecciosas y metabólicas. Los enfoques renoprotectores estándar no son suficientes para muchos pacientes con PMN y NS persistente. En ensayos clínicos aleatorizados de terapias inmunosupresoras, hasta el 68 % de los pacientes no lograron la remisión durante los primeros 12 meses sin diferencias sustanciales en la eficacia entre los regímenes inmunosupresores. Los fracasos del tratamiento aumentan en pacientes de alto riesgo, incluidos aquellos con proteinuria más intensa y niveles séricos más altos de anti-PLA2R. Como resultado, una proporción significativa de pacientes permanece durante mucho tiempo en alto riesgo de complicaciones graves debido a la persistencia de alto nivel de proteinuria y SN, y la progresión de la enfermedad.

NUEVO ENFOQUE DE TRATAMIENTO PROPUESTO

En conjunto, en las últimas décadas no se ha logrado un progreso significativo en el tratamiento de pacientes con PMN, y hasta el 40 % de los pacientes aún progresan a diálisis. En este contexto, se justifican las terapias que pueden dar como resultado una mayor respuesta y menores tasas de recaída con una tasa aceptable de efectos adversos. En particular, el desarrollo de enfoques de tratamiento para la rápida inducción de la remisión es de vital importancia para prevenir complicaciones potencialmente mortales del síndrome nefrótico, detener la progresión de la enfermedad y mejorar el pronóstico a largo plazo, especialmente en pacientes de alto riesgo.

Realizamos un ensayo piloto abierto en 14 pacientes (edad media 51 ± 12 años, hombres - 70 %) con PMN y NS y nivel sérico alto de anti-PLA2R tratados con RTX, CYC y S. La remisión general se logró en 100% de los casos (de los cuales completan remisiones (RC) en 21,4%) con una mediana de tiempo hasta la remisión de 2,5 (1,0; 3,5) meses. Los efectos secundarios observados con mayor frecuencia estaban relacionados con la infusión (síntomas parecidos a los de la gripe, escalofríos/rigidez, fiebre, fatiga, dolor de cabeza, hipotensión) y generalmente respondían a los antihistamínicos. Ningún paciente, excepto uno, tuvo un evento adverso importante relacionado con el medicamento en 15,7 años-paciente. Este evento adverso fue una elevación transitoria de las transaminasas en la fase de inducción, lo que provocó un retraso de varios días en la administración de la siguiente dosis de CYC y una prolongación de la estancia hospitalaria. Por lo tanto, de acuerdo con estos resultados, el uso de una terapia multidirigida con RTX, CYC y S en dosis bajas parece ser un enfoque eficaz para la rápida inducción de la remisión de los PMN y la prevención de las complicaciones del SN.

La población del estudio estará compuesta por sujetos adultos masculinos y femeninos de 18 a 75 años de edad con un PMN comprobado por biopsia, positivo para anticuerpos séricos anti-PLA2R. PMN comprobado por biopsia definido por la exclusión de cualquier enfermedad concomitante significativa (infecciosa, autoinmune, neoplásica) mediante un estudio clínico cuidadoso en el momento de la biopsia renal. Se espera que la mayoría de los pacientes tengan un riesgo alto o muy alto de progresión de la enfermedad según las directrices actuales de KDIGO.

DISEÑO DEL ESTUDIO

Este estudio exploratorio de un solo centro tiene como objetivo evaluar la eficacia, la seguridad del tratamiento basado en una combinación de RTX, CYC IV y S administrados en dosis acumuladas más bajas (RCP) para la inducción de la remisión temprana en sujetos con anticuerpos anti-PLA2R positivos. PMN con NS y alto riesgo de progresión. Los sujetos que cumplan con los criterios de inclusión y aceptaron el tratamiento experimental serán tratados con el régimen RCP y se les hará un seguimiento prospectivo. Durante el estudio, planeamos hacer un análisis intermedio para confirmar la eficacia y seguridad esperadas del tratamiento experimental. Además de analizar el grupo de tratamiento experimental en sí con respecto a los puntos finales primarios y secundarios, planeamos comparar con el grupo RCP dos grupos de control históricos emparejados por edad y género. El grupo de control 1 incluirá pacientes tratados con ciclosporina (CSA) en combinación con S, y el grupo de control 2 incluirá pacientes con tratamiento basado en infusiones de RTX ya sea como monoterapia o en combinación con CSA. Ambos controles deberán cumplir los mismos criterios de elegibilidad. Estas comparaciones permitirán evaluar si el protocolo RCP puede tener una ventaja sobre los tratamientos estándar basados ​​en RTX o CSA en criterios de eficacia primarios y secundarios: tasa de remisión temprana, tiempo hasta la remisión clínica e inmunológica, y el cambio en proteinuria, albúmina sérica y TFG estimada por la ecuación CKD-EPI (eGFR).