経皮マイクロニードル リグノカイン送達対 EMLA パッチの局所鎮痛のための臨床現場における成人への静脈穿刺手順

これは、前向き、第 I/II 相、無作為化、三重盲検 (参加者と医療提供者)、2 並列グループ、実薬対照試験です。

この調査は、次の 2 つのフェーズに分かれています。

A) 第 I 相: 定期的な静脈穿刺関連処置を受ける成人患者におけるリグノカイン含浸マイクロニードルの安全性と忍容性を主に評価するための、無作為化されていない単一施設非盲検単一グループ臨床試験 (薬物動態 (PK) 研究)。

B) 第 II 相: 5% EMLA 皮膚パッチと比較したリグノカイン含浸マイクロニードルの有効性を評価するための無作為化単一センター二重盲検 2 並行群実対照臨床試験 (薬力学 (PD) 試験)。

I) 第Ⅰ相試験

研究のフェーズ I では、肝臓または腎機能障害のない少数の成人患者 (患者 20 人、男性 10 人、女性 10 人) に対する 12.5mg のリグノカイン包埋マイクロニードルの安全性と忍容性が評価されます。 このフェーズ I のすべての参加者が評価されます。白内障または緑内障の手術を受ける健康な患者で、ホスピタル カンセラー トゥアンク ムフリズ (HCTM)、マレーシア ケバンサーン大学 (UKM) 眼科外来クリニックから募集されます。 すべての参加者に治療前の絶食は必要ありません。

研究当日、各潜在的な参加者は、事前に指定された包含および除外基準に基づいて、研究の適格性についてスクリーニングされます。 中間の要約された病歴が各参加者から取得され、薬のリストが確認されます。 バイタルサイン (収縮期および拡張期血圧、口腔体温、脈拍および呼吸数) が取得され、参加者の全体的な健康状態を評価するために医療担当者によって対象を絞った臨床検査が行われます。

12.5mgのリグノカイン含浸マイクロニードルが指定された部位に適用された後、静脈カニューレが参加者の右手の背側に配置されます。 次に、t=0、30、60、90、120、180 分ごとに約 3.0 ml の静脈血サンプルを肘前窩から採取し、促進剤と分離ゲル (BD™ 、ニュージャージー州、米国）。 ヘパリン生理食塩水を定期的に注入して、カニューレの管腔がサンプリング期間を通じて開通したままであることを確認します。 その後、血液サンプルはマレーシア化学研究所に送られ、検証済みのガスクロマトグラフィー窒素リン検出器 (GC-NPD) 法を使用してリグノカイン濃度が測定されます。

参加者は、最後の血液サンプルが t=180 に採取された後、家に帰ることが許可されます。 参加者はさらに、赤み、痛み、かゆみ、水ぶくれなどの有害事象 (AE) (局所反応) および立ちくらみ、多幸感、耳鳴り、複視など (全身反応)、重篤な有害事象 (SAE) について監視されます。 ) および予期しない重篤な副作用 (SUSAR) の疑いについて、電話で最大 48 時間。

薬物動態データは、最初に、連続データの場合は平均/標準偏差または中央値/四分位範囲で要約され、カテゴリデータの場合はカウントとパーセンテージで要約されます。 薬物動態パラメータ（時間までの曲線下面積=無限大（AUCinf）、時間tまでの曲線下面積（AUCt）、Cmax、Cmin、tmax、t1/2、分布容積（Vd）、クリアランス（Cl））リグノカインは、リグノカイン含浸MNパッチの適用後t=0、30、60、90、120、および180分の時点で得られた血液サンプルを使用して評価されます。 薬物動態パラメーターの個人内および個人間の変動は、変動係数 (CV) を使用して評価され、これらは低 (CV≤10%)、中程度 (CV ≈ 25%)、および高 (CV>40%) に分類されます。 薬物動態データは、NONMEM® バージョン VI (Icon Development Solutions, Ellicott City, Maryland, USA) に実装される 2 コンパートメント モデルに基づく非線形混合効果モデルを使用して分析されます。 参加者の年齢、性別、BMI などの臨床的に関連する共変量の薬物動態パラメーターへの影響は、段階的に評価されます。 一次条件付き尤度 (NONMEM の FOCE INTER) を使用してデータを適合させ、モデルの選択は、尤度比検定、薬物動態パラメーターの推定値、およびそれらの 95% 信頼区間と適合度測定に依存します。

Ⅱ）第Ⅱ相試験

研究のフェーズ II では、リドカイン含浸マイクロニードル パッチが研究中の実験的薬剤として使用されます (つまり、 研究されたエージェント）。 対照として、リドカインとプリロカインを 1:1 の比率で混合した共晶エマルジョン混合物である標準の EMLA パッチを使用します (つまり、EMLA クリームの各グラムには、リドカインとプリロカインがそれぞれ 25 mg 含まれています)。 共融混合物は、各成分の融点よりも低い融点を持っています。 EMLAクリームの麻酔効果は、静脈内（IV）カニューレ挿入によって誘発される痛みによって評価され、主要評価項目は、リグノカイン含浸パッチまたはEMLAパッチ適用の30分後に測定された参加者のVASスコアと皮膚アルジメーター指数です。

1. 試験参加者の無作為化手順と盲検化（マスキング）

   無作為割付の場合、ブロックサイズが変化するブロック無作為化手順（順列ブロック）を利用して、両方の介入グループが同じ数の試験参加者を持つことを保証します。 これは、R プラットフォームに実装される R パッケージ、blockrand バージョン 1.50 を使用して試行統計学者によって実行されます。 生成された乱数のリストを使用して、調査参加者を介入ブランチまたはコントロール ブランチに割り当てます。 生成された割り当てシーケンスは、割り当ての隠蔽を維持するために統計学者のみがアクセスできるパスワードで保護されたドキュメントに保持されます。 割り当ての隠蔽の妥当性をさらに確実にするために、潜在的な試験参加者が試験に最終的に登録されるまで、無作為化コードは明らかにされません。これは、すべてのベースライン測定が行われ、すべての適格基準が試験リクルート担当者によって満たされていると見なされた後になります。 さらに、割り当てられた治療の身元が安全な電話を介して介入者 (つまり、介入を管理する人) にのみ明らかにされるようにすることで、割り当ての隠蔽がさらに保護されます (中央無作為化)。 最終的に意図したサンプルサイズが達成されるまで、連続的な採用が行われます。

   この研究では、結果評価者とケア提供者 (同じ個人の場合もある) は、介入のアイデンティティに対してマスクされます (単一ブラインド/単一マスキング)。 統計学者と介入担当者/手続き担当者のみが研究介入にマスクされません。 さらに、各治療シーケンスの割り当てを示す一意の ID コードが生成され、1 人の試験参加者の意図的でない/意図的なマスク解除が残りの試験参加者の盲検化の完全性を損なうことがないように利用されます。 盲検化されていない主要な治験担当者 (被験者、統計学者、手続き担当者/介入担当者) は、割り当てられた治療の身元を他の盲検化された治験担当者に漏らさないように指示されています。 盲検化の成功は、盲検化された試験参加者に、受けた介入の正体を推測してもらい、得られた結果を偶然に予想される結果と比較するように求めることによって決定されます。 James's Blinding Index や Bang's Blinding Index などの盲検指数も計算して、この試験で盲検化が成功したかどうかを客観的に評価できます。

2. リグノカイン包埋マイクロニードル (介入) および EMLA (対照) パッチの投与

   介入/制御を実施する前に、関連する診療所人口統計学的プロファイル (年齢、性別、民族性、人体測定値、併存疾患の存在、受けた眼科手術の種類など) が記録され、症例報告書 (CRF) に入力されます。この研究のために特別に設計されています。 この調査研究では、リグノカインを埋め込んだマイクロニードルを使用しています。 薬力学的特性の比較（すなわち 有効性) 12.5 mg のリグノカインをマイクロニードル マトリックス内に直接埋め込むことによって送達され、12.5 mg のリグノカインと 12.5 mg のプリロカインを 1 指先単位 (FTU=0.5 g) で含む標準的な 5% EMLA 皮膚パッチとの間で、VAS スコアと皮膚によって評価されます。静脈穿刺によって誘発された痛みのアルジメーター指数。

   リグノカインが効果的であるために与えられるウィンドウ期間は、通常、静脈穿刺の前に 30 分間適用される通常の臨床診療の観察に基づいています。 その背後にある理論的根拠は、ロジスティクスの問題とデイケアの運用上の利便性によるものです。 それにもかかわらず、忙しい臨床環境では、わずかな麻酔効果のために適用時間が15分に短縮されることがあります. したがって、マイクロニードルの助けを借りて、リグノカインの作用発現までの時間が大幅に短縮され、治療適用の30分後に臨床評価が行われると、痛みの感覚が大幅に減少する可能性があると仮定しています.

   介入の管理者 (手​​続き担当者) は、カニューレ挿入の理想的な場所として機能する手の背に 1cm × 1cm のグリッドを特定して描画します。 手続き担当者は、リグノカイン含浸マイクロニードル パッチを適用します。 30 分間の適用時間の後、主治医は、参加者の手の背側の静脈に挿入された 21 ゲージ (G) の皮下注射針を使用して、静脈穿刺ラインを実行します。

   標準的な 5% EMLA 皮膚パッチに割り当てられた参加者には、1 FTU の 5% EMLA クリームを塗布し、接着剤で覆い、皮膚パッチを形成します。 これを手の甲に 30 分間塗布し、最初に洗浄して乾燥させます。 このアプリケーションは、12.5mg のリグノカインと 12.5mg のプリロカインに相当します。 EMLA パッチは、指定された領域 (手の背側) にしっかりと適用されます。

   試験中、参加者は鎮痛薬（NSAID、オピオイド、パラセタモール）を服用することはできません。これは、介入を受けたために参加者が経験する痛みのレベルを調節するためです。 試験中は、他の投薬および付随するケアが許可されます。

3. 痛みの評価

研究参加者は、最初に結果評価者による 10 ポイント、100mm の VAS 疼痛スコアの操作マニュアルについて説明を受けます。 参加者には、左側に「痛みなし」、反対側の右側に「最悪の痛み」と書かれた 100 mm スロットを含む定規が表示されます。 次に、研究参加者は、スライダーを動かして、次の時点で自分の痛みを正確に説明するスロットに配置するように求められます。 VAS スコア); 2) 静脈穿刺/IV カニューレ挿入後 5 分以内。 被験者の介入アームが見えない研究者/結果評価者は、スライダーが配置されているスロットの位置をミリメートル (mm) で記録し、定規の裏側に明確に印刷します。これが参加者の VAS スコアになります。 プロセス全体を通して、訓練を受けた調査官が待機し、痛みのスケールの検証を支援し、追加の支援が必要な参加者を支援します.

無作為に選択された患者のサブセットについては、MN パッチと EMLA クリームを適用する前に、PainMonitor™ (Med-Storm Innovation AS、オスロ、ノルウェー) 装置を患者に取り付け、電極を反対側の小指球突出部に取り付けます。静脈カニュレーションを受けていない手。 手続き担当者は、介入が開始される前に、このマシンとアプリケーションをセットアップします。 皮膚コンダクタンスのピーク (マイクロシーメンス (μS) 単位) および皮膚アルジメーター指数 (マイクロシーメンス/秒 (μS/s) 単位) は、被験者の介入アームを知らされない結果評価者によって記録されます。 これらのパラメータは、局所麻酔薬によって誘発される皮膚の交感神経ブロックを示しています。 測定時点は介入の時点から始まり、記録は少なくとも 15 秒間続きました。