Transdermaalinen mikroneula Lignokaiinin annostelu vs. EMLA-laastari paikalliseen kivunlievitykseen ennen venepunktiotoimenpidettä aikuisille kliinisissä olosuhteissa

Tämä on prospektiivinen, vaihe I/II, satunnaistettu, kolmoissokkoutettu (osallistujat ja hoidon tarjoajat), kahden rinnakkaisen ryhmän aktiivinen kontrolloitu tutkimus.

Tämä tutkimus on jaettu kahteen vaiheeseen:

A) Vaihe I: Ei-satunnaistettu yhden keskuksen avoin yhden ryhmän kliininen tutkimus, jonka tarkoituksena on ensisijaisesti arvioida lignokaiinilla kyllästetyn mikroneulan turvallisuutta ja siedettävyyttä aikuisilla potilailla, joille tehdään rutiininomaisia ​​laskimopunktioon liittyviä toimenpiteitä (farmakokineettinen (PK) tutkimus).

B) Vaihe II: Satunnaistettu yhden keskuksen kaksoissokkoutettu kahden rinnakkaisen ryhmän aktiivisesti kontrolloitu kliininen koe lignokaiinilla kyllästetyn mikroneulan tehokkuuden arvioimiseksi verrattuna 5 % EMLA-iholaastariin (farmakodynaaminen (PD) tutkimus).

I) Vaihe I -tutkimus

Tutkimuksen vaiheessa I arvioidaan 12,5 mg:n lignokaiiniin upotetun mikroneulan turvallisuutta ja siedettävyyttä pienelle määrälle aikuispotilaita (20 potilasta; 10 miestä ja 10 naista), joilla ei ole maksan tai munuaisten toimintahäiriötä. Kaikki tämän vaiheen I osallistujat ovat terveitä potilaita, joille tehdään kaihi- tai glaukoomaleikkaukset ja jotka rekrytoidaan Hospital Canselor Tuanku Muhrizin (HCTM), Universiti Kebangsaan Malaysia (UKM) oftalmologian poliklinikalta. Kaikilta osallistujilta ei vaadita hoitoa edeltävää paastoa.

Tutkimuspäivänä jokaisen mahdollisen osallistujan soveltuvuus tutkitaan ennalta määrittämiemme mukaanotto- ja poissulkemiskriteeriemme perusteella. Jokaiselta osallistujalta otetaan väliaikainen lyhennetty sairaushistoria ja hänen lääkeluettelonsa tarkistetaan. Lääkärit mittaavat elintärkeitä merkkejä (systolinen ja diastolinen verenpaine, suun lämpötila, pulssi ja hengitystiheys) ja suorittavat kohdennettuja kliinisiä tutkimuksia osallistujien yleisen terveyden arvioimiseksi.

Kun 12,5 mg:n lignokaiinilla kyllästetyt mikroneulat on asetettu määrättyihin kohtiin, suonensisäinen kanyyli asetetaan osallistujan oikean käden selkäpuolelle. Noin 3,0 ml laskimoverinäytteet otetaan sen jälkeen kyynärpääkuopasta joka t = 0, 30, 60, 90, 120, 180 minuuttia ja kerätään erilliseen 3,5 ml:n muoviseen verenkeräysputkeen, jossa on kiihdytin- ja erotingeeli (BD™). , New Jersey, USA). Heparinisoitua suolaliuosta infusoidaan ajoittain sen varmistamiseksi, että kanyylin luumen pysyy avoimena koko näytteenottojakson ajan. Verinäytteet lähetetään sitten Malesian kemian instituuttiin lignokaiinipitoisuuden mittaamista varten validoitua kaasukromatografiaa käyttävää typpifosforin ilmaisin (GC-NPD) menetelmää käyttäen.

Osallistujat pääsevät palaamaan kotiin, kun viimeinen verinäyte on otettu t=180. Osallistujia seurataan edelleen mahdollisten haittatapahtumien, kuten punoituksen, kivun, kutinan, rakkuloiden jne. (paikalliset reaktiot) ja huimauksen, euforian, tinnituksen, diplopian jne. (systeemiset reaktiot), vakavien haittatapahtumien (SAE) varalta. ) ja epäiltyjä odottamattomia vakavia haittavaikutuksia (SUSAR) jopa 48 tunnin ajan puhelimitse.

Farmakokineettiset tiedot kootaan ensin keski-/keskipoikkeamana tai mediaani-/kvartiilivälinä jatkuville tiedoille ja lukuina ja prosentteina kategorisille tiedoille. Farmakokineettiset parametrit (käyrän alla oleva pinta-ala aikaan = ääretön (AUCinf), käyrän alla oleva pinta-ala hetkeen t asti (AUCt), Cmax, Cmin, tmax, t1/2, jakautumistilavuus (Vd), puhdistuma (Cl)). lignokaiini arvioidaan käyttämällä verinäytteitä, jotka on otettu aikoina t = 0, 30, 60, 90, 120 ja 180 minuuttia lignokaiinilla kyllästetyn MN-laastarin kiinnittämisen jälkeen. Farmakokineettisten parametrien yksilöiden väliset ja yksilöiden väliset vaihtelut arvioidaan variaatiokertoimella (CV) ja ne luokitellaan alhaiseksi (CV≤10%), kohtalaiseksi (CV ≈ 25%) ja korkeaksi (CV>40%).63 Farmakokineettiset tiedot analysoidaan käyttämällä kaksiosastoiseen malliin perustuvia ei-lineaarisia sekavaikutusmalleja, jotka toteutetaan NONMEM®-versiossa VI (Icon Development Solutions, Ellicott City, Maryland, USA). Kliinisesti merkityksellisten yhteismuuttujien, kuten osallistujan iän, sukupuolen, BMI:n ja muiden vaikutusta farmakokineettisiin parametreihin arvioidaan vaiheittain. Datan sovittamiseen käytetään ensimmäisen asteen ehdollista todennäköisyyttä (FOCE INTER on NONMEM), ja mallin valinta riippuu todennäköisyyssuhdetestistä, farmakokineettisten parametrien arvioista ja niiden 95 %:n luottamusvälistä ja sovitusmittauksista.

II) Vaiheen II tutkimus

Tutkimusvaiheessa II käytetään lidokaiinilla kyllästettyä mikroneulalaastaria tutkittavana kokeellisena aineena (ts. tutkittu agentti). Vertailun vuoksi tavallinen EMLA-laastari, joka on lidokaiinin ja prilokaiinin eutektinen emulsioseos suhteessa 1:1 (eli jokainen gramma EMLA-emulsiovoidetta sisältää lidokaiinia ja prilokaiinia, kumpaakin 25 mg). Eutektisella seoksella on alhaisempi sulamislämpötila kuin kunkin ainesosan sulamislämpötila. EMLA-emulsiovoiteen anesteettinen teho arvioidaan laskimonsisäisen (IV) kanyloinnin aiheuttaman kivun perusteella, ja ensisijainen päätepiste on osallistujan VAS-pisteet ja ihoalgemetriindeksi mitattuna 30 minuuttia joko lignokaiinilla kyllästetyn laastarin tai EMLA-laastarin kiinnittämisen jälkeen.

1. Satunnaistusmenettely ja kokeen osallistujien sokkouttaminen (naamiointi).

   Satunnaisallokoinnissa käytetään lohkosatunnaistusmenettelyä vaihtelevalla lohkokoolla (permutoitu lohko) sen varmistamiseksi, että molemmilla interventioryhmillä on yhtä monta osallistujaa kokeeseen. Tämän suorittaa kokeilutilastomies käyttämällä R-pakettia, blockrand-versiota 1.50, joka toteutetaan R-alustalla. Luotujen satunnaislukujen luetteloa käytetään allokoimaan tutkimuksen osallistujat joko interventio- tai kontrollihaaraan. Luotu allokointijärjestys säilytetään salasanalla suojatussa asiakirjassa, joka on vain tilastotieteilijän saatavilla allokoinnin salassapitoa varten. Jakamisen salaamisen riittävyyden varmistamiseksi edelleen satunnaistuskoodia ei paljasteta ennen kuin mahdolliset kokeen osallistujat on lopullisesti rekisteröity tutkimukseen, mikä tapahtuu sen jälkeen, kun kaikki perusmittaukset on tehty ja tutkimukseen värvääjät katsovat kaikkien kelpoisuuskriteerien täyttyneen. Lisäksi allokoinnin salailua varmistetaan edelleen varmistamalla, että määrätyn hoidon henkilöllisyys paljastetaan vain interventioterapeutille (eli henkilölle, joka tulee antamaan interventiota) suojattujen puheluiden kautta (keskitetty satunnaistaminen). Peräkkäisiä rekrytointeja tehdään, kunnes lopullinen suunniteltu otoskoko on saavutettu.

   Tässä tutkimuksessa tulosten arvioijat ja hoidon tarjoajat (voivat olla sama henkilö) peitetään interventioiden identiteetillä (yksi sokeus / yksittäinen maskaus). Vain tilastotieteilijä ja interventio-/proseduristi paljastetaan tutkimusinterventioihin. Lisäksi luodaan yksilöllinen tunnuskoodi, joka ilmaisee jokaisen hoitojakson määrityksen, ja sitä käytetään sen varmistamiseksi, että yhden kokeen osallistujan tahaton / tahallinen paljastaminen ei vaaranna muiden tutkimuksen osallistujien sokeuttamisen eheyttä. Ensisijaisia ​​sokkoutumattomia koehenkilöitä (koehenkilöitä, tilastotieteilijä ja proseduristi/interventioterapeutti) kehotetaan olemaan paljastamatta määrättyjen hoitojen henkilöllisyyttä muille sokeutetuille koehenkilöstölle. Sokeuttamisen onnistuminen määritetään pyytämällä sokeutuneita koehenkilöitä arvaamaan saatujen interventioiden identiteetti ja sitten vertaamaan saatuja tuloksia sattumalta odotettavissa oleviin tuloksiin. Sokaisuindeksit, kuten Jamesin sokaisuindeksi tai Bangin sokaisuindeksi, voidaan myös laskea, jotta voidaan arvioida objektiivisesti, onko sokaisu onnistunut tässä kokeessa.

2. Lignokaiiniin upotettujen mikroneula (interventio) ja EMLA (kontrolli) laastarien antaminen

   Ennen toimenpiteen/kontrollin antamista asiaankuuluvat klinikka-demografiset profiilit (ikä, sukupuoli, etnisyys, antropometriset mittaukset, liitännäissairauksien esiintyminen, vastaanotettujen silmäleikkausten tyypit jne.) tallennetaan ja syötetään tapausraporttilomakkeisiin (CRF). jotka on suunniteltu erityisesti tätä tutkimusta varten. Tässä tutkimuksessa käytetään lignokaiiniin upotettuja mikroneuloja. Farmakodynaamisten ominaisuuksien vertailu (esim. teho) 12,5 mg:n lignokaiinin välillä, joka on annettu suoraan mikroneulamatriisiin upotettuna, ja tavanomaisen 5 % EMLA-iholaastarin, joka sisältää yhden sormenpääyksikön (FTU = 0,5 g) 12,5 mg lignokaiinia ja 12,5 mg prilokaiinia, arvioidaan VAS-pisteiden ja ihon avulla. algesimetri-indeksi venepunktion aiheuttamasta kivusta.

   Lignokaiinin tehoa varten annettu ikkunajakso perustuu tavanomaiseen kliinisen käytännön havaintoon, jossa sitä käytetään yleensä 30 minuuttia ennen venepunktiota. Syynä ovat logistiset asiat ja päivähoidon käyttömukavuus. Siitä huolimatta kiireisissä kliinisissä olosuhteissa käyttöaikaa lyhennetään joskus 15 minuuttiin lievän anesteettisen vaikutuksen saavuttamiseksi. Siten oletamme, että mikroneulan avulla lignokaiinin vaikutuksen alkamiseen kuluvaa aikaa voitaisiin lyhentää huomattavasti, mikä johtaa paljon vähemmän kiputuntemukseen, kun kliininen arviointi suoritetaan 30 minuuttia hoidon jälkeen.

   Interventioiden ylläpitäjä (proseduri) tunnistaa ja piirtää 1 cm × 1 cm:n ruudukon dorsum-käteen, joka toimii ihanteellisena paikkana kanylointiin. Tämän jälkeen hoitaja kiinnittää lignokaiinilla kyllästetyn mikroneulalaastarin. 30 minuutin levitysajan jälkeen hoitava lääkäri suorittaa venepunktiolinjan käyttämällä 21 gaugen (G) hypodermista neulaa, joka työnnetään osallistujan käden dorsaaliseen suoneen.

   Osallistujille, joille on varattu tavallinen 5 % EMLA-iholaastari, laitetaan 1 FTU 5 % EMLA-voidetta ja peitetään liimapalalla iholaastarin muodostamiseksi. Tätä levitetään 30 minuutin ajan käden selkään, joka puhdistetaan ja kuivataan ensin. Tämä sovellus vastaa 12,5 mg lignokaiinia ja 12,5 mg prilokaiinia. EMLA-laastari kiinnitetään tiukasti määrätylle alueelle (käden selkäpuoli).

   Kokeilupäivän aikana osallistujat eivät saa ottaa kipulääkkeitä (NSAID, opioidit, parasetamoli), koska ne säätelevät osallistujien kokeman kivun tasoa saatujen interventioiden vuoksi. Muut lääkkeet ja samanaikainen hoito ovat sallittuja kokeen aikana.

3. Kivun arviointi

Tutkimuksen osallistujat ohjaavat ensin käyttöoppaan 10 pisteen, 100 mm:n VAS-kipupisteytyksen tulosarvioijalta. Osallistujille tarjotaan viivain, joka sisältää 100 mm:n raot, joiden vasemmalle puolelle on kirjoitettu "No Pain" ja vastakkaiselle puolelle "Pahin kipu". Tutkimuksen osallistujia pyydetään sitten siirtämään ja asettamaan liukusäädin aukkoon, joka kuvaa tarkasti hänen kipuaan seuraavina ajankohtina: 1) 5 minuutin sisällä lignokaiinilla kyllästetyn MN-laastarin kiinnittämisestä ja ennen venepunktiota/IV-kanylaatiota (perustaso). VAS-pisteet); 2) 5 minuutin sisällä venepunktion/IV-kanyloinnin jälkeen. Tutkija/tuloksen arvioija, joka on sokeutunut koehenkilön interventiokäsivarrelle, tallentaa sen aukon sijainnin millimetreinä (mm), joka on selvästi painettu viivaimen kääntöpuolelle, ja tämä on osallistujan VAS-pisteet. Koko prosessin ajan koulutettu tutkija on valmiina auttamaan kipuasteikon tarkistamisessa ja auttamaan osallistujia, jotka tarvitsevat lisäapua.

Osalle satunnaisesti valituista potilaista potilaat kiinnitetään ennen MN-laastarin ja EMLA Creamin kiinnittämistä PainMonitor™-laitteella (Med-Storm Innovation AS, Oslo, Norja), jolloin elektrodit kiinnitetään vastapuolen hypotenaariin. käsi ei saa laskimokanylaatiota. Proseduurin suorittaja määrittää tämän koneen ja sovelluksen ennen toimenpiteiden aloittamista. Ihon konduktanssihuiput (mikroSiemenseinä (μS) ja ihoalgemetriindeksin (mikroSiemenseinä sekunnissa (μS/s))) tallentaa tuloksen arvioija, joka sokennetaan tutkittavan interventiokäsivarteen. Nämä parametrit osoittavat ihon sympaattisen hermotukoksen, jonka paikallispuudutus aiheuttaa. Mittausajankohdat alkavat interventiopisteestä ja tallennuksia jatkettiin vähintään 15 sekuntia.