Transdermal mikronålslignokainlevering versus EMLA-plaster for topisk analgesi før venepunkturprosedyre til voksne i kliniske omgivelser

Dette er en prospektiv, fase I/II, randomisert, trippelblind (deltakere og omsorgspersoner), to-parallell gruppe, aktiv kontrollert studie.

Denne studien er delt inn i to faser:

A) Fase I: Ikke-randomisert enkeltsenter åpen klinisk enkeltgruppestudie for primært å vurdere sikkerheten og toleransen til lignokainimpregnert mikronål hos voksne pasienter som gjennomgår rutinemessige venepunkteringsrelaterte prosedyrer (farmakokinetisk (PK) studie).

B) Fase II: En randomisert enkeltsenter dobbeltblind, aktiv kontrollert klinisk studie med to parallelle grupper for å vurdere effekten av lignokainimpregnert mikronål sammenlignet med 5 % EMLA dermal lapp (farmakodynamisk (PD) studie).

I) Fase I-studie

For fase I av forskningen vil sikkerheten og toleransen til 12,5 mg lignokain-innstøpt mikronål på et lite antall voksne pasienter (20 pasienter; 10 menn og 10 kvinner) uten lever- eller nyredysfunksjon bli vurdert. Alle deltakere i denne fase I vil være friske pasienter som gjennomgår katarakt- eller glaukomoperasjoner som vil bli rekruttert fra Hospital Canselor Tuanku Muhriz (HCTM), Universiti Kebangsaan Malaysia (UKM) oftalmologisk poliklinikk. Faste før behandling er ikke nødvendig for alle deltakere.

På studiedagen vil hver potensielle deltaker bli screenet for studiekvalifisering basert på våre forhåndsspesifiserte inkluderings- og eksklusjonskriterier. En midlertidig forkortet sykehistorie vil bli tatt fra hver deltaker og deres liste over medisiner vil bli gjennomgått. Vitale tegn (systolisk og diastolisk blodtrykk, oral temperatur, puls og respirasjonsfrekvens) vil bli tatt og målrettede kliniske undersøkelser vil bli utført av legene for å vurdere den generelle helsen til deltakerne.

Etter at de 12,5 mg lignokainimpregnerte mikronålene er påført de angitte stedene, vil intravenøs kanyle plasseres på dorsalsiden av deltakerens høyre hånd. Omtrent 3,0 ml venøse blodprøver vil deretter bli tatt ut fra antecubital fossa ved hvert t=0, 30, 60, 90, 120, 180 minutter og samles opp i et separat 3,5 ml plastblodprøverør med akselerator og separatorgel (BD™) , New Jersey, USA). Heparinisert saltvann vil bli periodisk infundert for å sikre at kanylens lumen forblir åpen gjennom prøvetakingsperiodene. Blodprøvene vil deretter bli sendt til Malaysian Institute of Chemistry for lignokainkonsentrasjonsmålinger ved bruk av den validerte gasskromatografien nitrogenfosfordetektor-metoden (GC-NPD).

Deltakerne får reise hjem etter siste blodprøve er tatt kl. t=180. Deltakerne vil bli overvåket videre for eventuelle uønskede hendelser (AE) som rødhet, smerte, kløe, blemmer osv (lokale reaksjoner) og ørhet, eufori, tinnitus, diplopi osv. (systemiske reaksjoner), alvorlige bivirkninger (SAE) ) og mistenkte uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR) i opptil 48 timer via telefonsamtaler.

De farmakokinetiske dataene vil først bli oppsummert i gjennomsnitt/standardavvik eller median/interkvartilområde for kontinuerlige data og telling og prosentandel for kategoriske data. De farmakokinetiske parametrene (Areal under kurven til tid = uendelig (AUCinf), Areal under kurven til tid t (AUCt), Cmax, Cmin, tmax, t1/2, distribusjonsvolum (Vd), Clearance (Cl)) av Lignokain vil bli evaluert ved hjelp av blodprøver tatt til tider t=0, 30, 60, 90, 120 og 180 minutter etter påføring av lignokainimpregnert MN-plaster. De intraindividuelle og interindividuelle variasjonene av de farmakokinetiske parameterne vil bli evaluert ved bruk av variasjonskoeffisient (CV) og disse vil bli klassifisert som lav (CV≤10%), moderat (CV ≈ 25%) og høy (CV>40%).63 De farmakokinetiske dataene vil bli analysert ved å bruke de ikke-lineære modellene med blandet effekt basert på to-kompartmentmodell som vil bli implementert på NONMEM® versjon VI (Icon Development Solutions, Ellicott City, Maryland, USA). Påvirkningen av klinisk relevante kovariater som deltakerens alder, kjønn, BMI og andre på farmakokinetiske parametere vil bli evaluert på en trinnvis måte. Førsteordens betinget sannsynlighet (FOCE INTER på NONMEM) vil bli brukt for å tilpasse dataene, og modellvalg vil være avhengig av sannsynlighetsforholdstesten, estimatene av farmakokinetiske parametere og deres 95 % konfidensintervaller og godhetsmål.

II) Fase II-studie

For fase II av forskningen vil lidokainimpregnert mikronålplaster bli brukt som det eksperimentelle middelet som studeres (dvs. studerte agent). Som en komparator, standard EMLA-plaster som er en eutektisk emulsjonsblanding av lidokain og prilokain i forholdet 1:1 (dvs. hvert gram EMLA-krem inneholder lidokain og prilokain, 25 mg hver). En eutektisk blanding har en lavere smeltetemperatur enn hver komponents smeltetemperatur. Den anestetiske effekten av EMLA-krem vil bli vurdert via smerte indusert av intravenøs (IV) kanyle, og det primære endepunktet er deltakerens VAS-score og hudalgesimeterindeks målt 30 minutter etter enten lignokainimpregnert plaster eller EMLA-plaster.

1. Randomiseringsprosedyre og blinding (maskering) av prøvedeltakere

   For tilfeldig tildeling vil blokkrandomiseringsprosedyre med varierende blokkstørrelse (permutert blokk) benyttes for å garantere at begge intervensjonsgruppene vil ha like mange forsøksdeltakere. Dette vil bli utført av prøvestatistikeren ved å bruke R-pakken, blockrand versjon 1.50 som vil bli implementert på R-plattformen. Listen over genererte tilfeldige tall vil bli brukt til å allokere studiedeltakerne til enten intervensjon eller kontrollgren. Tildelingssekvensen som genereres vil bli oppbevart i et passordbeskyttet dokument som kun er tilgjengelig for statistikeren for å opprettholde tildelingsskjul. For ytterligere å sikre tilstrekkeligheten av tildelingsskjuling, vil randomiseringskoden ikke bli avslørt før de potensielle prøvedeltakerne har blitt endelig registrert i studien, som vil være etter at alle grunnlinjemålinger er gjort og alle kvalifikasjonskriterier anses som oppfylt av studierekruttererne. I tillegg ivaretas tildelingsskjuling ytterligere ved å sikre at identiteten til den tildelte behandlingen kun avsløres for intervensjonisten (dvs. personen som skal administrere intervensjonen) via sikre telefonsamtaler (sentral randomisering). Fortløpende rekrutteringer vil bli foretatt inntil den endelige tiltenkte prøvestørrelsen er oppnådd.

   For denne studien vil resultatbedømmerne og omsorgspersonene (kan være samme individ) maskeres til identiteten til intervensjonene (enkel blinding / enkel maskering). Kun statistikeren og intervensjonisten/prosedyreforskeren vil bli demaskert til studieintervensjonene. Videre vil unik ID-kode for å indikere hver behandlingssekvenstilordning genereres og brukes for å sikre at utilsiktet/tilsiktet demaskering av én prøvedeltaker ikke vil kompromittere integriteten til blinding for resten av studiedeltakerne. De primære ublindede prøvepersonene (subjektene, statistikeren og prosedyremannen/intervensjonisten) instrueres om ikke å røpe identiteten til de tildelte behandlingene til annet blindet prøvepersonell. Suksessen til blinding vil avgjøres ved å be de blindede forsøkspersonene gjette identiteten til intervensjonene som er mottatt, og deretter sammenligne resultatene som er oppnådd med det som ville bli forventet ved en tilfeldighet. Blindingsindekser som James' Blinding Index eller Bang's blinding Index kan også beregnes for objektivt å vurdere om blinding har blitt oppnådd med hell i denne forsøket.

2. Administrering av lignokain-innebygde mikronål (intervensjon) og EMLA (kontroll) plaster

   Før administrasjon av intervensjon/kontroll vil relevante klinikk-demografiske profiler (alder, kjønn, etnisitet, antropometriske målinger, tilstedeværelse av komorbiditeter, hvilke typer øyeoperasjoner mottatt etc.) bli registrert og lagt inn i saksrapportskjemaene (CRFs) som er spesielt utviklet for denne studien. Denne forskningsstudien bruker lignokain innebygde mikronåler. Sammenligningen av farmakodynamiske egenskaper (dvs. effekt) mellom 12,5 mg lignokain levert gjennom direkte innleiring i mikronålmatrisen og standard 5 % EMLA dermalplaster som inneholder 1 fingertuppenhet (FTU=0,5g) 12,5mg lignokain og 12,5mg prilokain, vil bli vurdert via VAS-score og hud algesimeterindeks for smerten indusert av venepunktur.

   Vindusperioden som gis til lignokain for at det skal være effektivt, vil være basert på vanlig klinisk praksis, der det vanligvis påføres i 30 minutter før venepunktur. Begrunnelsen bak skyldes logistiske forhold og for barnehagens driftsmessige bekvemmelighet. Likevel, i en travel klinisk setting, blir påføringstiden noen ganger forkortet til 15 minutter for en lett bedøvende effekt. Dermed postulerer vi at ved hjelp av mikronål kan tiden til virkningsstart for lignokain reduseres kraftig, noe som resulterer i en mye mer redusert smertefølelse når den kliniske vurderingen utføres 30 minutter etter påføring av behandling.

   Administratoren av intervensjoner (prosedyreforsker) vil identifisere og tegne et rutenett på 1 cm × 1 cm ved rygghånden, som vil tjene som et ideelt sted for kanylering. Prosedyrelegen vil deretter påføre det lignokainimpregnerte mikronålplasteret. Etter en påføringstid på 30 minutter, vil den behandlende legen utføre venepunktur ved hjelp av en 21-gauge (G) kanyle satt inn i venen i den dorsale siden av deltakerens hånd.

   For deltakerne som er tildelt standard 5 % EMLA dermalplaster, vil 1 FTU 5 % EMLA krem ​​påføres og dekkes med et stykke lim for å danne et dermalplaster. Dette vil påføres i 30 minutter på håndryggen som skal rengjøres og tørkes først. Denne applikasjonen tilsvarer 12,5 mg lignokain og 12,5 mg prilokain. EMLA-plasteret festes godt på det angitte området (dorsal aspekt av hånden).

   I løpet av prøvedagen vil deltakerne ikke få lov til å ta noen smertestillende medisiner (NSAID, opioider, paracetamol) siden de vil modulere smertenivået deltakerne opplever på grunn av de mottatte intervensjonene. Andre medisiner og samtidig behandling vil være tillatt under forsøket.

3. Smertevurdering

Studiedeltakerne vil først bli veiledet på bruksanvisningen for en 10-poengs, 100 mm VAS smertescore av en resultatbedømmer. Deltakerne vil bli presentert med en linjal som inneholder 100 mm spor med "No Pain" skrevet på venstre side og "Worst Pain" på motsatt høyre side. Studiedeltakerne vil deretter bli bedt om å flytte og plassere glidebryteren i sporet som nøyaktig beskriver hans/hennes smerte på følgende tidspunkter: 1) innen 5 minutter etter påføring av lignokainimpregnert MN-plaster og før venepunktur/IV-kanylering (grunnlinje). VAS-score); 2) innen 5 minutter etter venepunktur/IV-kanylering. Undersøkeren/resultatbedømmeren, som er blindet for forsøkspersonens intervensjonsarm, vil registrere plasseringen av sporet der glideren er plassert i millimeter (mm), tydelig trykt på linjalens bakside, og dette vil være deltakerens VAS-poengsum. Gjennom hele prosessen vil det være en utdannet etterforsker som står klar for å bistå verifiseringen av smerteskalaen og for å hjelpe deltakerne som trenger ytterligere assistanse.

For en undergruppe av tilfeldig utvalgte pasienter, før påføring av MN-plaster og EMLA-krem, vil pasientene bli festet med PainMonitor™ (Med-Storm Innovation AS, Oslo, Norge)-enheten hvor elektrodene vil festes til den hypotenare eminensen til det motsatte. hånd som ikke mottar venekanylen. Prosedyrelegen vil sette opp denne maskinen og applikasjonen før intervensjonene påbegynnes. Hudkonduktanstoppene (i mikroSiemens (μS) og hudalgesimeterindeksen (i mikroSiemens per sekund (μS/s)) vil bli registrert av utfallsbedømmeren som vil bli blindet for forsøkspersonens intervensjonsarm. Disse parameterne indikerer hudens sympatiske nerveblokk indusert av den aktuelle bedøvelsen. Måletidspunktene starter fra intervensjonspunktet og opptakene fortsatte i minst 15 sekunder.