Transdermal mikronålslignocain-levering versus EMLA-plaster til topisk analgesi før venepunkturprocedure til voksne i kliniske omgivelser

Dette er et prospektivt, fase I/II, randomiseret, trippelblindt (deltagere og plejere), to-parallel gruppe, aktivt kontrolleret forsøg.

Denne undersøgelse er opdelt i to faser:

A) Fase I: Ikke-randomiseret enkeltcenter åbent enkelt gruppe klinisk forsøg til primært at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​lignocain-imprægneret mikronål hos voksne patienter, der gennemgår rutinemæssige venepunktur-relaterede procedurer (farmakokinetisk (PK) undersøgelse).

B) Fase II: Et randomiseret enkeltcenter dobbeltblindt to parallelle grupper aktivt kontrolleret klinisk forsøg til vurdering af effektiviteten af ​​lignocain-imprægneret mikronål sammenlignet med 5 % EMLA dermal plaster (farmakodynamisk (PD) undersøgelse).

I) Fase I undersøgelse

For fase I af forskningen vil sikkerheden og tolerabiliteten af ​​12,5 mg lignocain-indlejret mikronål på et lille antal voksne patienter (20 patienter; 10 mænd og 10 kvinder) uden lever- eller nyredysfunktion blive vurderet. Alle deltagere i denne fase I vil være raske patienter, som gennemgår grå stær eller glaukomoperationer, som vil blive rekrutteret fra Hospital Canselor Tuanku Muhriz (HCTM), Universiti Kebangsaan Malaysia (UKM) oftalmologisk ambulatorium. Faste forud for behandling er ikke påkrævet for alle deltagere.

På undersøgelsesdagen vil hver potentiel deltager blive screenet for undersøgelsesberettigelse baseret på vores forudspecificerede inklusions- og eksklusionskriterier. En foreløbig forkortet sygehistorie vil blive taget fra hver deltager, og deres liste over medicin vil blive gennemgået. Vitale tegn (systolisk og diastolisk blodtryk, oral temperatur, puls og respirationsfrekvens) vil blive taget, og målrettede kliniske undersøgelser vil blive udført af embedslægerne for at vurdere deltagernes generelle helbred.

Efter at de 12,5 mg lignocain-imprægnerede mikronåle er blevet påført de udpegede steder, vil intravenøs kanyle blive placeret på det dorsale aspekt af deltagerens højre hånd. Ca. 3,0 ml venøse blodprøver vil derefter blive udtaget fra den antecubitale fossa ved hvert t=0, 30, 60, 90, 120, 180 minutter og opsamlet i separat 3,5 ml plastik blodopsamlingsrør med accelerator og separatorgel (BD™) , New Jersey, USA). Hepariniseret saltvand vil periodisk blive infunderet for at sikre, at kanylens lumen forbliver åben gennem prøvetagningsperioderne. Blodprøverne vil derefter blive sendt til det malaysiske kemiinstitut for lignocainkoncentrationsmålinger ved hjælp af den validerede gaskromatografiske nitrogenfosfordetektor (GC-NPD) metodologi.

Deltagerne får lov til at vende hjem efter sidste blodprøve er taget kl. t=180. Deltagerne vil blive overvåget yderligere for eventuelle bivirkninger (AE'er) såsom rødme, smerter, kløe, blærer osv. (lokale reaktioner) og svimmelhed, eufori, tinnitus, dobbeltsyn osv. (systemiske reaktioner), alvorlige bivirkninger (SAE'er). ) og formodede uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR'er) i op til 48 timer via telefonopkald.

De farmakokinetiske data vil først blive opsummeret i middel/standardafvigelse eller median/interkvartilområde for kontinuerlige data og tælling og procentdel for kategoriske data. De farmakokinetiske parametre (Areal under kurven indtil tid = uendeligt (AUCinf), Areal under kurven indtil tidspunkt t (AUCt), Cmax, Cmin, tmax, t1/2, distributionsvolumen (Vd), Clearance (Cl)) af Lignocain vil blive evalueret ved hjælp af blodprøver opnået på tidspunkter t=0, 30, 60, 90, 120 og 180 minutter efter påføringen af ​​lignocain-imprægneret MN-plaster. De intraindividuelle og interindividuelle variationer af de farmakokinetiske parametre vil blive evalueret ved hjælp af variationskoefficient (CV), og disse vil blive klassificeret som lav (CV≤10%), moderat (CV ≈ 25%) og høj (CV>40%).63 De farmakokinetiske data vil blive analyseret ved hjælp af de ikke-lineære blandet effekt modeller baseret på to-kompartment model, som vil blive implementeret på NONMEM® version VI (Icon Development Solutions, Ellicott City, Maryland, USA). Indflydelsen af ​​klinisk relevante kovariater såsom deltagerens alder, køn, BMI og andre på farmakokinetiske parametre vil blive evalueret på en trinvis måde. Første-ordens betingede sandsynlighed (FOCE INTER på NONMEM) vil blive brugt til at passe til dataene, og modelvalg vil afhænge af sandsynlighedsforholdstesten, estimaterne af farmakokinetiske parametre og deres 95 % konfidensintervaller og godhedsmålinger.

II) Fase II undersøgelse

Til fase II af forskningen vil lidocain-imprægneret mikronåleplaster blive brugt som det eksperimentelle middel under undersøgelse (dvs. undersøgt agent). Som en komparator, standard EMLA plaster, som er en eutektisk emulsionsblanding af lidocain og prilocain i forholdet 1:1 (dvs. hvert gram EMLA creme indeholder lidocain og prilocain, 25 mg hver). En eutektisk blanding har en lavere smeltetemperatur end hver bestanddels smeltetemperatur. Den bedøvende virkning af EMLA-creme vil blive vurderet via smerte induceret af intravenøs (IV) kanyle, og det primære endepunkt er deltagerens VAS-score og hudalgesimeterindeks målt 30 minutter efter enten lignocain-imprægneret plaster eller EMLA-plasterpåføring.

1. Randomiseringsprocedure og blinding (maskering) af forsøgsdeltagere

   For tilfældig tildeling vil blokrandomiseringsprocedure med varierende blokstørrelse (permuteret blok) blive brugt for at garantere, at begge interventionsgrupper vil have lige mange forsøgsdeltagere. Dette vil blive udført af forsøgsstatistikeren ved hjælp af R-pakken, blockrand version 1.50, som vil blive implementeret på R-platformen. Listen over genererede tilfældige tal vil blive brugt til at allokere undersøgelsens deltagere til enten intervention eller kontrolgren. Den genererede tildelingssekvens vil blive opbevaret i et kodeordsbeskyttet dokument, som kun er tilgængeligt for statistikeren for at opretholde tildelingsskjul. For yderligere at sikre tilstrækkeligheden af ​​tildelingsskjulning vil randomiseringskoden ikke blive afsløret, før de potentielle forsøgsdeltagere er blevet endeligt tilmeldt forsøget, hvilket vil ske efter, at alle baseline-målinger er foretaget, og alle berettigelseskriterier anses for at være opfyldt af undersøgelsesrekrutterne. Derudover sikres tildelingsskjul yderligere ved at sikre, at identiteten af ​​den tildelte behandling kun afsløres til interventionisten (dvs. den person, der skal administrere interventionen) via sikrede telefonopkald (central randomisering). Der vil blive foretaget fortløbende rekrutteringer, indtil den endelige tilsigtede stikprøvestørrelse er opnået.

   Til denne undersøgelse vil resultatbedømmerne og plejepersonalet (kan være det samme individ) blive maskeret til identiteten af ​​interventioner (enkeltblænding/enkeltmaskering). Kun statistikeren og interventionisten/proceduristen vil blive afsløret til undersøgelsens interventioner. Desuden vil en unik ID-kode, der angiver hver behandlingssekvenstildeling, blive genereret og brugt til at sikre, at utilsigtet/tilsigtet afsløring af en forsøgsdeltager ikke kompromitterer integriteten af ​​blinding for resten af ​​undersøgelsens deltagere. De primære ikke-blindede forsøgspersoner (forsøgspersoner, statistikeren og proceduristen/interventionisten) instrueres i ikke at videregive identiteten af ​​de tildelte behandlinger til andet blindet forsøgspersonale. Succesen med blinding vil blive bestemt ved at bede de blindede forsøgspersoner om at gætte identiteten af ​​modtagne interventioner og derefter sammenligne de opnåede resultater med, hvad der ville blive forventet ved et tilfælde. Blindingsindeks såsom James' Blinding Index eller Bang's blinding Index kunne også beregnes for objektivt at vurdere, om blinding er blevet opnået med succes i dette forsøg.

2. Administration af Lignocaine-indlejrede Microneedle (intervention) og EMLA (kontrol) plastre

   Forud for administration af intervention/kontrol vil relevante klinik-demografiske profiler (alder, køn, etnicitet, antropometriske målinger, tilstedeværelse af komorbiditeter, de typer af modtagne øjenoperationer osv.) blive registreret og indtastet i case-rapportformularerne (CRF'er) som er specielt designet til denne undersøgelse. Denne forskningsundersøgelse bruger lignocain-indlejrede mikronåle. Sammenligningen af ​​farmakodynamiske egenskaber (dvs. effekt) mellem 12,5 mg lignocain leveret gennem direkte indlejring i mikronålsmatrixen og standard 5 % EMLA dermal plaster indeholdende 1 fingerspidsenhed (FTU=0,5g) 12,5mg lignocain og 12,5mg prilocain vil blive vurderet via VAS-score og hud algesimeterindeks for smerten fremkaldt af venepunktur.

   Vinduesperioden, der gives til lignocain for at være effektiv, vil være baseret på den sædvanlige kliniske praksis, hvor det normalt påføres i 30 minutter før venepunktur. Rationalet bag skyldes logistiske forhold og for dagplejens driftskomfort. Ikke desto mindre, i et travlt klinisk miljø, bliver påføringstiden nogle gange forkortet til 15 minutter for en let bedøvende effekt. Således postulerer vi, at ved hjælp af mikronål kan tiden til indtræden af ​​virkning for lignocain reduceres betydeligt, hvilket resulterer i en meget mere reduceret smertefornemmelse, når den kliniske vurdering udføres 30 minutter efter påføring af behandlingen.

   Administratoren af ​​interventioner (procedurist) vil identificere og tegne et gitter på 1 cm × 1 cm ved ryghånden, som vil tjene som et ideelt sted for kanylering. Proceduristen vil derefter påføre det lignocain-imprægnerede mikronåleplaster. Efter en påføringstid på 30 minutter vil den behandlende læge udføre venepunktur ved hjælp af en 21-gauge (G) kanyle indsat i venen i det dorsale aspekt af deltagerens hånd.

   For deltagere, der er tildelt standard 5 % EMLA dermalplaster, vil 1 FTU 5 % EMLA creme blive påført og dækket med et stykke klæbemiddel for at danne et dermalplaster. Dette påføres i 30 minutter på håndryggen, som først bliver renset og tørret. Denne applikation svarer til 12,5 mg lignocain og 12,5 mg prilocain. EMLA-plasteret vil blive sat fast på det udpegede område (dorsal aspekt af hånden).

   I løbet af forsøgsdagen vil deltagerne ikke få lov til at tage smertestillende medicin (NSAID, opioider, paracetamol), da de vil modulere niveauet af smerte, som deltagerne oplever på grund af de modtagne interventioner. Anden medicin og samtidig pleje vil være tilladt under forsøget.

3. Smertevurdering

Deltagerne i undersøgelsen vil først blive vejledt i betjeningsvejledningen til en 10-points, 100 mm VAS smertescore af en resultatbedømmer. Deltagerne vil blive præsenteret for en lineal, der indeholder 100 mm slidser med "No Pain" skrevet på venstre side og "Worst Pain" på den modsatte højre side. Deltagerne i undersøgelsen vil derefter blive bedt om at flytte og placere skyderen i spalten, der nøjagtigt beskriver hans/hendes smerte på følgende tidspunkter: 1) inden for 5 minutter efter påføring af lignocain-imprægneret MN-plaster og før venepunktur/IV-kanylering (baseline) VAS-score); 2) inden for 5 minutter efter venepunktur/IV-kanylering. Undersøgeren/resultatbedømmeren, som er blindet til forsøgspersonens interventionsarm, vil registrere placeringen af ​​spalten, hvor skyderen er placeret, i millimeter (mm), tydeligt trykt på linealens bagside, og dette vil være deltagerens VAS-score. Under hele forløbet vil der være en uddannet efterforsker klar til at hjælpe med verificeringen af ​​smerteskalaen og til at hjælpe de deltagere, der har brug for yderligere assistance.

For en undergruppe af tilfældigt udvalgte patienter, før påføring af MN-plaster og EMLA Cream, vil patienterne blive fastgjort med PainMonitor™ (Med-Storm Innovation AS, Oslo, Norge), hvorved elektroderne vil blive fastgjort til den hypotenare eminens af det modsatte. hånd, der ikke modtager venekanylen. Proceduristen vil opsætte denne maskine og applikation, før indgrebene påbegyndes. Hudkonduktanstoppene (i mikroSiemens (μS) og hudalgesimeterindekset (i mikroSiemens pr. sekund (μS/s)) vil blive registreret af resultatbedømmeren, som vil blive blindet til forsøgspersonens interventionsarm. Disse parametre indikerer hudens sympatiske nerveblok induceret af det topiske bedøvelsesmiddel. Måletidspunkterne starter fra interventionspunktet, og optagelserne fortsatte i mindst 15 sekunder.