Трансдермальная доставка лидокаина микроиглами по сравнению с пластырем EMLA для местного обезболивания перед процедурой венепункции у взрослых в клинических условиях

Это проспективное, фаза I/II, рандомизированное, тройное слепое (участники и медицинские работники), две параллельные группы, активное контролируемое исследование.

Это исследование разделено на два этапа:

A) Фаза I: Нерандомизированное одноцентровое открытое клиническое исследование с одной группой, предназначенное, прежде всего, для оценки безопасности и переносимости микроигл, пропитанных лигнокаином, у взрослых пациентов, подвергающихся рутинным процедурам, связанным с пункцией вен (фармакокинетическое (ФК) исследование).

B) Фаза II: рандомизированное одноцентровое двойное слепое клиническое исследование с двумя параллельными группами с активным контролем для оценки эффективности микроиглы, пропитанной лидокаином, по сравнению с 5% кожным пластырем EMLA (фармакодинамическое (PD) исследование).

I) Фаза I исследования

Для фазы I исследования будут оцениваться безопасность и переносимость микроиглы с лидокаином 12,5 мг у небольшого числа взрослых пациентов (20 пациентов; 10 мужчин и 10 женщин) без печеночной или почечной дисфункции. Все участники этой фазы I. будут здоровые пациенты, перенесшие операции по удалению катаракты или глаукомы, которые будут набраны из офтальмологической амбулаторной клиники больницы Canselor Tuanku Muhriz (HCTM) Universiti Kebangsaan Malaysia (UKM). Предварительное голодание не требуется для всех участников.

В день исследования каждый потенциальный участник будет проверен на соответствие требованиям для участия в исследовании на основе заранее определенных нами критериев включения и исключения. У каждого участника будет взята промежуточная сокращенная история болезни, и будет рассмотрен их список лекарств. Будут измеряться основные показатели жизнедеятельности (систолическое и диастолическое артериальное давление, температура полости рта, пульс и частота дыхания), а медицинские работники будут проводить целенаправленные клинические обследования для оценки общего состояния здоровья участников.

После того, как 12,5 мг пропитанных лигнокаином микроигл были применены к обозначенным участкам, внутривенная канюля будет размещена на тыльной стороне правой руки участника. Приблизительно 3,0 мл образцов венозной крови затем берут из локтевой ямки при каждом t=0, 30, 60, 90, 120, 180 минут и собирают в отдельные 3,5-мл пластиковые пробирки для сбора крови с ускорителем и разделительным гелем (BD™). , Нью-Джерси, США). Периодически будет вводиться гепаринизированный физиологический раствор, чтобы гарантировать, что просвет канюли остается открытым на протяжении всего периода отбора проб. Затем образцы крови будут отправлены в Малазийский институт химии для измерения концентрации лигнокаина с использованием проверенной методологии газохроматографического детектора азота и фосфора (GC-NPD).

Участникам будет разрешено вернуться домой после взятия последней пробы крови в t=180. Участников будут дополнительно контролировать на наличие любых нежелательных явлений (НЯ), таких как покраснение, боль, зуд, образование волдырей и т. д. (местные реакции), а также головокружение, эйфорию, шум в ушах, диплопию и т. д. (системные реакции), серьезные нежелательные явления (СНЯ). ) и подозрение на неожиданные серьезные побочные реакции (SUSAR) на срок до 48 часов по телефону.

Фармакокинетические данные сначала будут суммированы в виде среднего/стандартного отклонения или медианы/межквартильного диапазона для непрерывных данных, а также количества и процента для категорийных данных. Фармакокинетические параметры (площадь под кривой до времени = бесконечность (AUCinf), площадь под кривой до момента времени t (AUCt), Cmax, Cmin, tmax, t1/2, объем распределения (Vd), клиренс (Cl)) лидокаин будет оцениваться с использованием образцов крови, полученных в моменты времени t=0, 30, 60, 90, 120 и 180 минут после применения пропитанного лигнокаином пластыря MN. Индивидуальные и межиндивидуальные вариации фармакокинетических параметров будут оцениваться с использованием коэффициента вариации (CV), и они будут классифицированы как низкие (CV ≤10%), умеренные (CV ≈ 25%) и высокие (CV>40%).63 Фармакокинетические данные будут проанализированы с использованием нелинейных моделей со смешанным эффектом, основанных на двухкомпонентной модели, которая будет реализована на NONMEM® версии VI (Icon Development Solutions, Элликотт-Сити, Мэриленд, США). Влияние клинически значимых переменных, таких как возраст участника, пол, ИМТ и другие, на фармакокинетические параметры будет оцениваться поэтапно. Условная вероятность первого порядка (FOCE INTER на NONMEM) будет использоваться для подбора данных, а выбор модели будет зависеть от теста отношения правдоподобия, оценок фармакокинетических параметров и их 95% доверительных интервалов, а также показателей согласия.

II) Фаза II исследования

Для фазы II исследования пластырь с микроиглами, пропитанный лидокаином, будет использоваться в качестве исследуемого экспериментального агента (т. исследуемый агент). В качестве сравнения можно привести стандартный пластырь EMLA, представляющий собой эвтектическую смесь эмульсии лидокаина и прилокаина в соотношении 1:1 (т. е. каждый грамм крема EMLA содержит лидокаин и прилокаин по 25 мг каждого). Эвтектическая смесь имеет более низкую температуру плавления, чем температура плавления каждого компонента. Обезболивающая эффективность крема EMLA будет оцениваться по боли, вызванной внутривенной (IV) канюляцией, а первичной конечной точкой будет оценка участника по ВАШ и кожный альгезиметрический индекс, измеренный через 30 минут после применения пластыря, пропитанного лидокаином, или пластыря EMLA.

1. Процедура рандомизации и ослепление (маскирование) участников исследования

   Для случайного распределения будет использоваться процедура блочной рандомизации с переменным размером блока (переставленный блок), чтобы гарантировать, что обе группы вмешательства будут иметь равное количество участников испытания. Это будет выполнено статистиком испытаний с использованием пакета R blockrand версии 1.50, который будет реализован на платформе R. Список сгенерированных случайных чисел будет использоваться для распределения участников исследования либо по вмешательству, либо по контрольной ветви. Сгенерированная последовательность распределения будет храниться в защищенном паролем документе, который доступен только статистику для обеспечения сокрытия распределения. Для дальнейшего обеспечения адекватности сокрытия распределения код рандомизации не будет раскрываться до тех пор, пока потенциальные участники исследования не будут окончательно включены в исследование, что произойдет после того, как все базовые измерения будут выполнены и все критерии приемлемости будут сочтены выполненными рекрутерами исследования. Кроме того, сокрытие распределения дополнительно обеспечивается за счет того, что личность назначенного лечения раскрывается только интервенционисту (то есть лицу, которое будет проводить вмешательство) по защищенным телефонным звонкам (центральная рандомизация). Последовательный набор будет производиться до тех пор, пока не будет достигнут окончательный предполагаемый размер выборки.

   В этом исследовании оценщики результатов и поставщики медицинских услуг (могут быть одним и тем же лицом) будут замаскированы в соответствии с идентичностью вмешательств (простое ослепление / одиночное маскирование). Только статистик и интервенционист/процедурист будут разоблачены по отношению к вмешательству исследования. Кроме того, будет генерироваться и использоваться уникальный идентификационный код для обозначения каждой назначенной последовательности лечения, чтобы гарантировать, что непреднамеренное/преднамеренное разоблачение одного участника исследования не поставит под угрозу целостность ослепления для остальных участников исследования. Основные участники открытого исследования (испытуемые, статистик и специалист по процедуре/вмешательству) проинструктированы не разглашать информацию о назначаемом лечении другому персоналу, проводящему исследование вслепую. Успех ослепления будет определяться путем просьбы слепых испытуемых угадать идентичность полученных вмешательств, а затем сравнить полученные результаты с теми, которые можно было бы ожидать случайно. Индексы ослепления, такие как индекс ослепления Джеймса или индекс ослепления Бэнга, также могут быть рассчитаны для объективной оценки того, было ли ослепление успешно достигнуто в этом испытании.

2. Введение микроигл с лидокаином (вмешательство) и пластырей EMLA (контроль)

   Перед введением вмешательства/контроля соответствующие клинико-демографические профили (возраст, пол, этническая принадлежность, антропометрические измерения, наличие сопутствующих заболеваний, типы перенесенных операций на глазах и т. д.) будут зарегистрированы и введены в формы истории болезни (CRFs). которые специально разработаны для этого исследования. В этом исследовании используются микроиглы со встроенным лигнокаином. Сравнение фармакодинамических свойств (т.е. эффективность) между 12,5 мг лигнокаина, доставляемого путем непосредственного введения в матрицу микроиглы, и стандартным кожным пластырем 5% EMLA, содержащим 1 единицу кончика пальца (FTU = 0,5 г) 12,5 мг лидокаина и 12,5 мг прилокаина, будет оцениваться по шкале ВАШ и кожным покровам. альгезиметрический индекс боли, вызванной венепункцией.

   Период окна, отведенный лигнокаину для его эффективности, будет основан на наблюдениях обычной клинической практики, когда его обычно применяют за 30 минут до венепункции. Обоснование этого связано с логистическими проблемами и удобством работы дневного ухода. Тем не менее, в загруженных клинических условиях время аппликации иногда сокращается до 15 минут для легкого анестезирующего эффекта. Таким образом, мы предполагаем, что с помощью микроигл время до начала действия лидокаина может быть значительно сокращено, что приведет к гораздо большему уменьшению болевых ощущений, когда клиническая оценка проводится через 30 минут после применения лечения.

   Администратор вмешательств (процедурист) определит и начертит сетку размером 1 см × 1 см на тыльной стороне руки, которая будет служить идеальным местом для канюляции. Затем врач наложит пропитанный лигнокаином пластырь с микроиглами. После 30-минутного времени применения лечащий медицинский работник выполнит линию венепункции с помощью иглы для подкожных инъекций 21-го калибра (G), вставленной в вену на тыльной стороне руки участника.

   Для участников, назначенных на стандартный кожный пластырь 5% EMLA, будет применена 1 FTU 5% крема EMLA и покрыта кусочком клея, чтобы сформировать кожный пластырь. Это будет применяться в течение 30 минут на тыльной стороне руки, которая будет очищена и высушена в первую очередь. Это приложение эквивалентно 12,5 мг лигнокаина и 12,5 мг прилокаина. Пластырь EMLA будет плотно прикреплен к обозначенной области (тыльная сторона руки).

   В течение дня испытания участникам не разрешается принимать какие-либо обезболивающие препараты (НПВП, опиоиды, парацетамол), поскольку они будут модулировать уровень боли, испытываемой участниками из-за полученных вмешательств. Другие лекарства и сопутствующий уход будут разрешены во время испытания.

3. Оценка боли

Участники исследования сначала будут руководствоваться руководством по эксплуатации для 10-балльной 100-мм оценки боли по ВАШ оценщиком результатов. Участникам будет представлена ​​линейка со 100-миллиметровыми прорезями с надписью «Нет боли» на левой стороне и «Сильнейшая боль» на противоположной правой стороне. Затем участников исследования попросят переместить и поместить ползунок в слот, который точно описывает его/ее боль в следующие моменты времени: 1) в течение 5 минут после наложения пластыря MN, пропитанного лидокаином, и до венепункции/венепункции (исходный уровень). оценка по ВАШ); 2) в течение 5 минут после венепункции/в/в катетеризации. Исследователь / эксперт по оценке результатов, который не видит руку субъекта вмешательства, запишет расположение прорези, в которую помещается ползунок, в миллиметрах (мм), четко напечатанное на обратной стороне линейки, и это будет оценка участника по ВАШ. На протяжении всего процесса рядом будет находиться обученный исследователь, который поможет проверить шкалу боли и помочь участникам, которым требуется дополнительная помощь.

Для подгруппы случайно выбранных пациентов, перед применением пластыря MN и крема EMLA, пациенты будут прикреплены к устройству PainMonitor™ (Med-Storm Innovation AS, Осло, Норвегия), с помощью которого электроды будут прикреплены к возвышению гипотенара противоположной стороны. рука, не получающая катетеризацию вены. Процедурный врач настроит эту машину и приложение до начала вмешательства. Пики проводимости кожи (в микросименсах (мкСм) и индекс кожной алгезиметрии (в микросименсах в секунду (мкСм/с)) будут регистрироваться оценщиком результатов, который не будет знать группу вмешательства. Эти параметры указывают на блокаду симпатического нерва кожи, вызванную местным анестетиком. Точки времени измерения начинаются с точки вмешательства, и записи продолжаются не менее 15 секунд.