经皮微针利多卡因给药与 EMLA 贴片在临床环境中对成人进行静脉穿刺手术前的局部镇痛

这是一项前瞻性、I/II 期、随机、三盲（参与者和护理提供者）、双平行组、主动对照试验。

本研究分为两个阶段：

A) I 期：非随机单中心开放标签单组临床试验，主要评估利多卡因浸渍微针在接受常规静脉穿刺相关手术的成年患者中的安全性和耐受性（药代动力学 (PK) 研究）。

B) II 期：一项随机单中心双盲双平行组主动对照临床试验，以评估浸渍利多卡因的微针与 5% EMLA 皮肤贴剂相比的疗效（药效学 (PD) 研究）。

I）第一阶段研究

对于研究的第一阶段，将评估 12.5 毫克利多卡因包埋微针对少数没有肝或肾功能障碍的成年患者（20 名患者；10 名男性和 10 名女性）的安全性和耐受性。第一阶段的所有参与者将是接受白内障或青光眼手术的健康患者，他们将从马来西亚国民大学（UKM）眼科门诊诊所 Canselor Tuanku Muhriz 医院（HCTM）招募。 并非所有参与者都需要治疗前禁食。

在研究当天，将根据我们预先指定的纳入和排除标准筛选每位潜在参与者的研究资格。 将从每个参与者那里获取一份临时的简略病史，并将审查他们的药物清单。 将采集生命体征（收缩压和舒张压、口腔温度、脉搏和呼吸频率），并由医务人员进行有针对性的临床检查，以评估参与者的整体健康状况。

将 12.5 毫克浸渍利多卡因的微针应用于指定部位后，静脉插管将放置在参与者右手的手背侧。 然后在每个 t=0、30、60、90、120、180 分钟从肘窝抽取大约 3.0 ml 静脉血样，并收集到单独的 3.5-ml 塑料采血管中，并带有加速器和分离凝胶 (BD™ ，美国新泽西州）。 将定期注入肝素化盐水以确保插管腔在整个采样期间保持通畅。 然后，血液样本将被送到马来西亚化学研究所，使用经过验证的气相色谱氮磷检测器（GC-NPD）方法测量利多卡因浓度。

在 t=180 采集最后一份血样后，参与者将被允许回家。 将进一步监测参与者是否有任何不良事件 (AE)，例如发红、疼痛、发痒、起泡等（局部反应）和头晕、欣快、耳鸣、复视等（全身反应）、严重不良事件（SAE） ) 和疑似意外严重不良反应 (SUSARs) 长达 48 小时通过电话。

药代动力学数据将首先以均值/标准差或中值/四分位数范围进行总结，用于连续数据，计数和百分比用于分类数据。 药代动力学参数（直到时间的曲线下面积 = 无穷大 (AUCinf)、直到时间 t 的曲线下面积 (AUCt)、Cmax、Cmin、tmax、t1/2、分布容积 (Vd)、清除率 (Cl)）利多卡因将使用在应用利多卡因浸渍的 MN 贴剂后 t=0、30、60、90、120 和 180 分钟时获得的血液样本进行评估。 将使用变异系数 (CV) 评估药代动力学参数的个体内和个体间变异，这些变异将被分类为低 (CV≤10%)、中等 (CV ≈ 25%) 和高 (CV>40%)。 63 将使用基于二室模型的非线性混合效应模型分析药代动力学数据，该模型将在 NONMEM® 版本 VI（美国马里兰州埃利科特市 Icon Development Solutions）上实施。 将逐步评估参与者年龄、性别、BMI 等临床相关协变量对药代动力学参数的影响。 一阶条件似然（FOCE INTER on NONMEM）将用于拟合数据，模型选择将取决于似然比检验、药代动力学参数的估计及其 95% 置信区间和拟合优度测量。

II) II 期研究

对于研究的 II 期，浸渍利多卡因的微针贴片将用作研究中的实验剂（即 研究代理）。 作为比较，标准 EMLA 贴剂是利多卡因和丙胺卡因以 1:1 比例的低共熔乳液混合物（即每克 EMLA 乳膏含有利多卡因和丙胺卡因，各 25 毫克）。 低共熔混合物的熔化温度低于每种成分的熔化温度。 EMLA 乳膏的麻醉效果将通过静脉内 (IV) 插管引起的疼痛进行评估，主要终点是参与者的 VAS 评分和皮肤痛觉计指数，在利多卡因浸渍贴剂或 EMLA 贴剂应用后 30 分钟测量。

1. 试验参与者的随机化程序和盲法（掩蔽）

   对于随机分配，将使用具有不同块大小（排列块）的块随机化程序来保证两个干预组将有相同数量的试验参与者。 这将由试验统计学家使用 R 包 blockrand 版本 1.50 执行，该包将在 R 平台上实施。 生成的随机数列表将用于将研究参与者分配到干预或控制分支。 生成的分配序列将保存在受密码保护的文件中，只有统计人员才能访问该文件以保持分配的隐蔽性。 为了进一步确保分配隐藏的充分性，在潜在的试验参与者被最终纳入试验之前，随机化代码不会被披露，这将在所有基线测量完成并且研究招募人员认为满足所有资格标准之后。 此外，通过确保分配治疗的身份仅通过安全电话（中央随机化）向干预人员（即将实施干预的人）透露，进一步保护了分配隐藏。 将进行连续招募，直到达到最终预期的样本量。

   对于这项研究，结果评估员和护理提供者（可能是同一个人）将被屏蔽以了解干预措施的身份（单盲/单屏蔽）。 只有统计学家和干预专家/程序专家才会被揭露研究干预。 此外，将生成并使用指示每个治疗序列分配的唯一 ID 代码，以确保一名试验参与者的无意/有意揭露不会损害其他研究参与者的盲法完整性。 主要非盲试验人员（受试者、统计学家和程序专家/干预人员）被指示不要向其他盲法试验人员泄露分配治疗的身份。 盲法是否成功取决于要求盲法试验人员猜测所接受干预的身份，然后将获得的结果与偶然预期的结果进行比较。 还可以计算 James 的致盲指数或 Bang 的致盲指数等致盲指数，以客观评估该试验是否成功实现了致盲。

2. 利多卡因嵌入微针（干预）和 EMLA（对照）贴片的给药

   在实施干预/控制之前，相关的临床人口统计资料（年龄、性别、种族、人体测量、合并症的存在、接受的眼科手术类型等）将被记录并输入病例报告表 (CRF)专门为这项研究设计的。 本研究使用利多卡因嵌入微针。 药效学特性的比较（即 通过直接嵌入微针基质递送的 12.5 mg 利多卡因和含有 1 个指尖单位 (FTU=0.5g) 的 12.5mg 利多卡因和 12.5mg 丙胺卡因的标准 5% EMLA 皮肤贴剂之间的功效）将通过 VAS 评分和皮肤进行评估静脉穿刺引起的疼痛的痛觉计指数。

   给予利多卡因使其有效的窗口期将基于通常的临床实践观察，通常在静脉穿刺前应用 30 分钟。 其背后的基本原理是由于后勤问题和日托的运营便利性。 然而，在繁忙的临床环境中，应用时间有时会缩短至 15 分钟以获得轻微的麻醉效果。 因此，我们假设，在微针的帮助下，利多卡因起效的时间可以大大缩短，从而在治疗应用后 30 分钟进行临床评估时疼痛感大大降低。

   干预管理员（程序师）将在手背识别并绘制 1cm × 1cm 的网格，作为插管的理想部位。 然后，手术医生将使用利多卡因浸渍的微针贴片。 30 分钟的应用时间后，主治医务人员将使用 21 号 (G) 皮下注射针插入参与者手背的静脉进行静脉穿刺。

   对于分配给标准 5% EMLA 皮肤贴剂的参与者，将应用 1 FTU 的 5% EMLA 乳膏并用一块粘合剂覆盖以形成皮肤贴剂。 这将在首先清洁和干燥的手背上涂抹 30 分钟。 本申请相当于12.5mg利多卡因和12.5mg丙胺卡因。 EMLA 贴片将牢固地贴在指定区域（手背）。

   在试验日期间，不允许参与者服用任何镇痛药物（NSAID、阿片类药物、扑热息痛），因为它们会调节参与者因接受干预而经历的疼痛程度。 试验期间将允许使用其他药物和伴随护理。

3. 疼痛评估

结果评估员将首先指导研究参与者使用操作手册进行 10 分、100 毫米 VAS 疼痛评分。 将向参与者展示一把标尺，该标尺包含 100 毫米的槽，左侧写有“No Pain”，右侧写有“Worst Pain”。 然后将要求研究参与者在以下时间点移动并放置滑块，以准确描述他/她的疼痛：1) 在使用利多卡因浸渍的 MN 贴剂后 5 分钟内和静脉穿刺/静脉插管前（基线） VAS 评分）； 2) 静脉穿刺/静脉插管后 5 分钟内。 对受试者干预臂视而不见的调查员/结果评估员将记录以毫米 (mm) 为单位放置滑块的槽的位置，清楚地打印在标尺的背面，这将是参与者的 VAS 分数。 在整个过程中，将有一名训练有素的调查员随时待命，协助验证疼痛量表并帮助需要额外帮助的参与者。

对于随机选择的一部分患者，在使用 MN 贴片和 EMLA 霜之前，患者将连接 PainMonitor™（Med-Storm Innovation AS，挪威奥斯陆）装置，电极将连接到对侧的小鱼际隆起手没有接受静脉插管。 在开始干预之前，程序专家将设置此机器和应用程序。 皮肤电导峰值（单位为微西门子 (μS) 和皮肤痛觉计指数（单位为微西门子每秒 (μS/s)）将由对受试者干预组不知情的结果评估员记录。 这些参数表明局部麻醉剂引起的皮肤交感神经阻滞。 测量时间点从干预点开始，记录持续至少 15 秒。