Transdermale Mikronadel-Lignocain-Verabreichung im Vergleich zu EMLA-Pflaster zur topischen Analgesie vor Venenpunktionsverfahren bei Erwachsenen im klinischen Umfeld

Dies ist eine prospektive Phase I/II, randomisierte, dreifach verblindete (Teilnehmer und Pflegepersonal), aktiv kontrollierte Studie mit zwei parallelen Gruppen.

Diese Studie gliedert sich in zwei Phasen:

A) Phase I: Nicht-randomisierte, einzelzentrische, offene klinische Einzelgruppenstudie zur primären Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von mit Lignocain imprägnierten Mikronadeln bei erwachsenen Patienten, die sich routinemäßigen Verfahren zur Venenpunktion unterziehen (pharmakokinetische (PK)-Studie).

B) Phase II: Eine randomisierte, doppelblinde, randomisierte, aktiv kontrollierte klinische Einzelzentrumsstudie mit zwei parallelen Gruppen zur Bewertung der Wirksamkeit von mit Lignocain imprägnierten Mikronadeln im Vergleich zu 5 % EMLA-Hautpflaster (pharmakodynamische (PD) Studie).

I) Phase-I-Studie

In Phase I der Forschung werden die Sicherheit und Verträglichkeit von 12,5 mg Lignocain-eingebetteten Mikronadeln bei einer kleinen Anzahl erwachsener Patienten (20 Patienten; 10 Männer und 10 Frauen) ohne Leber- oder Nierenfunktionsstörung bewertet. Alle Teilnehmer dieser Phase I werden gesunde Patienten sein, die sich einer Katarakt- oder Glaukomoperation unterziehen und aus der augenärztlichen Ambulanz des Krankenhauses Canselor Tuanku Muhriz (HCTM) der Universiti Kebangsaan Malaysia (UKM) rekrutiert werden. Das Fasten vor der Behandlung ist nicht für alle Teilnehmer erforderlich.

Am Tag der Studie wird jeder potenzielle Teilnehmer anhand unserer vordefinierten Einschluss- und Ausschlusskriterien auf seine Eignung für die Studie geprüft. Von jedem Teilnehmer wird eine vorläufige gekürzte Anamnese erhoben und die Liste der Medikamente wird überprüft. Es werden Vitalzeichen (systolischer und diastolischer Blutdruck, Mundtemperatur, Puls- und Atemfrequenz) gemessen und gezielte klinische Untersuchungen zur Beurteilung des allgemeinen Gesundheitszustands der Teilnehmer durch die medizinischen Offiziere durchgeführt.

Nachdem die mit 12,5 mg Lignocain imprägnierten Mikronadeln auf die vorgesehenen Stellen aufgetragen wurden, wird eine intravenöse Kanüle auf der dorsalen Seite der rechten Hand des Teilnehmers platziert. Ungefähr 3,0 ml venöse Blutproben werden dann jeweils t = 0, 30, 60, 90, 120, 180 Minuten aus der Antekubitalgrube entnommen und in separaten 3,5-ml-Kunststoff-Blutentnahmeröhrchen mit Beschleuniger und Trenngel (BD™) gesammelt , New Jersey, USA). Heparinisierte Kochsalzlösung wird regelmäßig infundiert, um sicherzustellen, dass das Kanülenlumen während der Probenahmeperioden offen bleibt. Die Blutproben werden dann zur Messung der Lignocain-Konzentration unter Verwendung der validierten Methode des Gaschromatographie-Stickstoff-Phosphor-Detektors (GC-NPD) an das Malaysian Institute of Chemistry geschickt.

Die Teilnehmer dürfen nach der letzten Blutentnahme bei t=180 nach Hause zurückkehren. Die Teilnehmer werden weiterhin auf unerwünschte Ereignisse (AEs) wie Rötung, Schmerzen, Juckreiz, Blasenbildung usw. (lokale Reaktionen) und Benommenheit, Euphorie, Tinnitus, Diplopie usw. (systemische Reaktionen), schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) überwacht ) und Verdacht auf unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen (SUSARs) für bis zu 48 Stunden per Telefonanruf.

Die pharmakokinetischen Daten werden zunächst in Mittelwert/Standardabweichung oder Median/Interquartilbereich für kontinuierliche Daten und Anzahl und Prozentsatz für kategoriale Daten zusammengefasst. Die pharmakokinetischen Parameter (Fläche unter der Kurve bis zum Zeitpunkt = unendlich (AUCinf), Fläche unter der Kurve bis zum Zeitpunkt t (AUCt), Cmax, Cmin, tmax, t1/2, Verteilungsvolumen (Vd), Clearance (Cl)) von Lignocain wird unter Verwendung von Blutproben bewertet, die zu den Zeitpunkten t = 0, 30, 60, 90, 120 und 180 Minuten nach dem Auftragen des mit Lignocain imprägnierten MN-Pflasters erhalten wurden. Die intraindividuellen und interindividuellen Schwankungen der pharmakokinetischen Parameter werden anhand des Variationskoeffizienten (VK) bewertet und diese werden als niedrig (VK ≤ 10 %), mäßig (VK ≈ 25 %) und hoch (VK > 40 %) eingestuft.63 Die pharmakokinetischen Daten werden unter Verwendung der nichtlinearen Mixed-Effect-Modelle basierend auf dem Zwei-Kompartiment-Modell analysiert, das auf NONMEM® Version VI (Icon Development Solutions, Ellicott City, Maryland, USA) implementiert wird. Der Einfluss klinisch relevanter Kovariaten wie Alter, Geschlecht, BMI und andere der Teilnehmer auf pharmakokinetische Parameter wird schrittweise evaluiert. Bedingte Wahrscheinlichkeit erster Ordnung (FOCE INTER auf NONMEM) wird verwendet, um die Daten anzupassen, und die Modellauswahl hängt vom Likelihood-Quotienten-Test, den Schätzungen der pharmakokinetischen Parameter und ihren 95-%-Konfidenzintervallen und Maßen für die Anpassungsgüte ab.

II) Phase-II-Studie

Für Phase II der Forschung wird ein mit Lidocain imprägniertes Mikronadelpflaster als experimenteller Wirkstoff in der Studie verwendet (d. h. studierter Agent). Als Vergleich das Standard-EMLA-Pflaster, das eine eutektische Emulsionsmischung aus Lidocain und Prilocain im Verhältnis 1:1 ist (d. h. jedes Gramm EMLA-Creme enthält Lidocain und Prilocain, jeweils 25 mg). Eine eutektische Mischung hat eine niedrigere Schmelztemperatur als die Schmelztemperatur jedes Bestandteils. Die anästhetische Wirksamkeit der EMLA-Creme wird anhand der durch intravenöse (IV) Kanülierung induzierten Schmerzen bewertet, und der primäre Endpunkt sind der VAS-Wert des Teilnehmers und der Haut-Algesimeter-Index, gemessen 30 Minuten nach dem Auftragen des mit Lignocain imprägnierten Pflasters oder des EMLA-Pflasters.

1. Randomisierungsverfahren und Verblindung (Maskierung) der Studienteilnehmer

   Für die zufällige Zuteilung wird ein Block-Randomisierungsverfahren mit unterschiedlicher Blockgröße (permutierter Block) verwendet, um sicherzustellen, dass beide Interventionsgruppen eine gleiche Anzahl von Studienteilnehmern haben. Dies wird vom Versuchsstatistiker unter Verwendung des R-Pakets, Blockrand-Version 1.50, das auf der R-Plattform implementiert wird, durchgeführt. Die Liste der generierten Zufallszahlen wird verwendet, um die Studienteilnehmer entweder dem Interventions- oder dem Kontrollzweig zuzuordnen. Die generierte Zuordnungssequenz wird in einem passwortgeschützten Dokument aufbewahrt, auf das nur der Statistiker zugreifen kann, um die Zuordnungsverbergung aufrechtzuerhalten. Um die Angemessenheit der Verschleierung der Zuweisung weiter sicherzustellen, wird der Randomisierungscode nicht offengelegt, bis die potenziellen Studienteilnehmer endgültig in die Studie aufgenommen wurden, was der Fall sein wird, nachdem alle Basismessungen durchgeführt wurden und alle Zulassungskriterien von den Rekrutierern der Studie als erfüllt angesehen wurden. Darüber hinaus wird die Verschleierung der Zuweisung weiter abgesichert, indem sichergestellt wird, dass die Identität der zugewiesenen Behandlung nur dem Interventionisten (d. h. der Person, die die Intervention durchführt) über gesicherte Telefonanrufe offenbart wird (zentrale Randomisierung). Aufeinanderfolgende Rekrutierungen werden vorgenommen, bis die endgültig beabsichtigte Stichprobengröße erreicht ist.

   Für diese Studie werden die Ergebnisbewerter und Leistungserbringer (möglicherweise dieselbe Person) für die Identität der Interventionen maskiert (einfache Verblindung/einfache Maskierung). Nur der Statistiker und der Interventionist/Verfahrenstechniker werden für die Studieninterventionen entlarvt. Darüber hinaus wird ein eindeutiger ID-Code zur Angabe jeder Behandlungssequenz generiert und verwendet, um sicherzustellen, dass die unbeabsichtigte / absichtliche Demaskierung eines Studienteilnehmers die Integrität der Verblindung für die übrigen Studienteilnehmer nicht beeinträchtigt. Die primären unverblindeten Versuchspersonen (Probanden, der Statistiker und der Verfahrenstechniker/Interventionist) sind angewiesen, die Identität der zugewiesenen Behandlungen nicht an anderes verblindetes Versuchspersonal weiterzugeben. Der Verblindungserfolg wird ermittelt, indem die verblindeten Versuchspersonen gebeten werden, die Identität der erhaltenen Interventionen zu erraten und dann die erhaltenen Ergebnisse mit den zufällig zu erwartenden zu vergleichen. Auch Verblindungsindizes wie James' Blinding Index oder Bang's Blinding Index könnten berechnet werden, um objektiv zu beurteilen, ob in dieser Studie eine Verblindung erfolgreich erreicht wurde.

2. Verabreichung von in Lignocain eingebetteten Microneedle (Intervention) und EMLA (Kontrolle) Patches

   Vor der Verabreichung der Intervention/Kontrolle werden relevante klinisch-demografische Profile (Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, anthropometrische Messungen, Vorhandensein von Komorbiditäten, Art der durchgeführten Augenoperationen usw.) aufgezeichnet und in die Fallberichtsformulare (CRFs) eingetragen. die speziell für diese Studie entwickelt wurden. Diese Forschungsstudie verwendet in Lignocain eingebettete Mikronadeln. Der Vergleich pharmakodynamischer Eigenschaften (d.h. Wirksamkeit) zwischen 12,5 mg Lignocain, das durch direkte Einbettung in die Mikronadelmatrix abgegeben wird, und einem standardmäßigen 5 % EMLA-Hautpflaster, das 1 Fingerspitzeneinheit (FTU = 0,5 g) von 12,5 mg Lignocain und 12,5 mg Prilocain enthält, werden über den VAS-Score und die Haut bewertet Algesimeter-Index für den durch Venenpunktion verursachten Schmerz.

   Das Zeitfenster, das Lignocain gegeben wird, damit es wirksam ist, basiert auf der üblichen Beobachtung in der klinischen Praxis, wo es normalerweise 30 Minuten vor der Venenpunktion angewendet wird. Der Grund dafür sind logistische Aspekte und der betriebliche Komfort der Tagespflege. Dennoch wird in einem geschäftigen klinischen Umfeld die Anwendungszeit manchmal auf 15 Minuten verkürzt, um eine leichte anästhetische Wirkung zu erzielen. Daher postulieren wir, dass mit Hilfe von Mikronadeln die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung von Lignocain stark verkürzt werden könnte, was zu einem viel geringeren Schmerzempfinden führt, wenn die klinische Bewertung 30 Minuten nach der Behandlung durchgeführt wird.

   Der Eingriffsverwalter (Prozedur) identifiziert und zeichnet ein Raster von 1 cm × 1 cm auf dem Handrücken, das als ideale Stelle für die Kanülierung dient. Der behandelnde Arzt bringt dann das mit Lignocain imprägnierte Mikronadelpflaster an. Nach einer 30-minütigen Anwendungszeit führt der behandelnde Arzt eine Venenpunktion mit einer 21-Gauge-Injektionsnadel durch, die in die Vene auf der dorsalen Seite der Hand des Teilnehmers eingeführt wird.

   Für die Teilnehmer, denen das Standard-Hautpflaster mit 5 % EMLA zugeteilt wurde, wird 1 FTU 5 % EMLA-Creme aufgetragen und mit einem Stück Klebstoff bedeckt, um ein Hautpflaster zu bilden. Diese wird für 30 Minuten auf den zuerst gereinigten und getrockneten Handrücken aufgetragen. Diese Anwendung entspricht 12,5 mg Lignocain und 12,5 mg Prilocain. Das EMLA-Pflaster wird fest auf die vorgesehene Stelle (Rückseite der Hand) geklebt.

   Während des Probetages dürfen die Teilnehmer keine analgetischen Medikamente (NSAID, Opioide, Paracetamol) einnehmen, da sie das Schmerzniveau der Teilnehmer aufgrund der erhaltenen Interventionen modulieren. Andere Medikamente und Begleitbehandlungen sind während der Studie erlaubt.

3. Schmerzbeurteilung

Die Studienteilnehmer werden zunächst von einem Ergebnisbewerter durch die Bedienungsanleitung für einen 10-Punkte-VAS-Schmerzwert von 100 mm geführt. Den Teilnehmern wird ein Lineal präsentiert, das 100-mm-Schlitze enthält, auf deren linker Seite „No Pain“ und auf der gegenüberliegenden rechten Seite „Worst Pain“ steht. Die Studienteilnehmer werden dann gebeten, den Schieber zu bewegen und in dem Schlitz zu platzieren, der ihre Schmerzen zu den folgenden Zeitpunkten genau beschreibt: 1) innerhalb von 5 Minuten nach dem Aufbringen des mit Lignocain imprägnierten MN-Pflasters und vor der Venenpunktion/IV-Kanüle (Basislinie VAS-Score); 2) innerhalb von 5 Minuten nach Venenpunktion/i.v. Kanülierung. Der Ermittler/Ergebnisbewerter, der für den betroffenen Interventionsarm geblendet ist, notiert die Position des Schlitzes, an dem der Schieber platziert ist, in Millimetern (mm), deutlich auf der Rückseite des Lineals gedruckt, und dies ist der VAS-Wert des Teilnehmers. Während des gesamten Prozesses steht ein geschulter Ermittler bereit, um bei der Überprüfung der Schmerzskala zu helfen und den Teilnehmern zu helfen, die zusätzliche Hilfe benötigen.

Bei einer Untergruppe zufällig ausgewählter Patienten werden die Patienten vor dem Auftragen des MN-Pflasters und der EMLA-Creme mit dem Gerät PainMonitor™ (Med-Storm Innovation AS, Oslo, Norwegen) verbunden, wobei die Elektroden am Hypothenar des Gegenübers angebracht werden Hand, die die Venenkanülierung nicht erhält. Der Verfahrenstechniker richtet diese Maschine und Anwendung ein, bevor mit den Eingriffen begonnen wird. Die Hautleitfähigkeitsspitzen (in Mikrosiemens (μS) und der Hautalgesimeterindex (in Mikrosiemens pro Sekunde (μS/s)) werden vom Ergebnisbewerter aufgezeichnet, der für den betreffenden Interventionsarm verblindet ist. Diese Parameter zeigen die durch das topische Anästhetikum induzierte sympathische Nervenblockade der Haut an. Die Messzeitpunkte beginnen ab dem Interventionspunkt und die Aufzeichnungen dauerten mindestens 15 Sekunden.