Administração transdérmica de microagulhamento de lignocaína versus adesivo EMLA para analgesia tópica antes do procedimento de punção venosa para adultos em ambiente clínico

Este é um estudo prospectivo, fase I/II, randomizado, triplo-cego (participantes e prestadores de cuidados), dois grupos paralelos, estudo ativo controlado.

Este estudo está dividido em duas fases:

A) Fase I: Ensaio clínico de grupo único aberto, não randomizado, de centro único, para avaliar principalmente a segurança e a tolerabilidade de microagulhas impregnadas com lidocaína em pacientes adultos submetidos a procedimentos relacionados à punção venosa de rotina (estudo farmacocinético (PK)).

B) Fase II: Um ensaio clínico randomizado, único, duplo-cego, de dois grupos paralelos, com controle ativo, para avaliar a eficácia da microagulha impregnada com lidocaína em comparação com o adesivo dérmico EMLA a 5% (estudo farmacodinâmico (PD)).

I) Estudo da Fase I

Para a fase I da pesquisa, será avaliada a segurança e a tolerabilidade da microagulha de 12,5 mg de lidocaína em um pequeno número de pacientes adultos (20 pacientes; 10 homens e 10 mulheres) sem disfunção hepática ou renal. Todos os participantes desta fase I serão pacientes saudáveis ​​submetidos a cirurgias de catarata ou glaucoma que serão recrutados no ambulatório de oftalmologia do Hospital Canselor Tuanku Muhriz (HCTM), Universiti Kebangsaan Malaysia (UKM). O jejum pré-tratamento não é necessário para todos os participantes.

No dia do estudo, cada participante em potencial será avaliado para elegibilidade do estudo com base em nossos critérios de inclusão e exclusão pré-especificados. Um histórico médico resumido provisório será obtido de cada participante e sua lista de medicamentos será revisada. Os sinais vitais (pressão arterial sistólica e diastólica, temperatura oral, pulso e freqüência respiratória) serão medidos e exames clínicos direcionados serão realizados pelos médicos para avaliar a saúde geral dos participantes.

Após as microagulhas impregnadas com lignocaína de 12,5 mg terem sido aplicadas nos locais designados, uma cânula intravenosa será colocada no aspecto dorsal da mão direita do participante. Amostras de aproximadamente 3,0 ml de sangue venoso serão retiradas da fossa antecubital a cada t = 0, 30, 60, 90, 120, 180 minutos e coletadas em tubo de coleta de sangue de 3,5 ml separado com acelerador e gel separador (BD™ , Nova Jersey, EUA). A solução salina heparinizada será infundida periodicamente para garantir que o lúmen da cânula permaneça patente durante os períodos de amostragem. As amostras de sangue serão então enviadas para o Instituto de Química da Malásia para medições de concentração de lignocaína usando a metodologia validada do Detector de Fósforo de Nitrogênio por Cromatografia Gasosa (GC-NPD).

Os participantes poderão voltar para casa após a última amostra de sangue ser coletada em t=180. Os participantes serão monitorados posteriormente quanto a quaisquer eventos adversos (EAs), como vermelhidão, dor, coceira, formação de bolhas, etc. (reações locais) e tontura, euforia, zumbido, diplopia, etc. (reações sistêmicas), eventos adversos graves (SAEs ) e suspeita de reações adversas graves inesperadas (SUSARs) por até 48 horas por telefone.

Os dados farmacocinéticos serão primeiro resumidos em média/desvio padrão ou mediana/intervalo interquartílico para dados contínuos e contagem e porcentagem para dados categóricos. Os parâmetros farmacocinéticos (Área sob a curva até o tempo = infinito (AUCinf), Área sob a curva até o tempo t (AUCt), Cmax, Cmin, tmax, t1/2, volume de distribuição (Vd), Depuração (Cl)) de A lidocaína será avaliada por meio de amostras de sangue obtidas nos tempos t=0, 30, 60, 90, 120 e 180 minutos após a aplicação do adesivo MN impregnado com lidocaína. As variações intraindividual e interindividual dos parâmetros farmacocinéticos serão avaliadas por meio do coeficiente de variação (CV) e estes serão classificados como baixo (CV≤10%), moderado (CV ≈ 25%) e alto (CV>40%).63 Os dados farmacocinéticos serão analisados ​​usando modelos não lineares de efeitos mistos baseados em modelo bicompartimental que será implementado no NONNEM® versão VI (Icon Development Solutions, Ellicott City, Maryland, EUA). A influência de covariáveis ​​clinicamente relevantes, como idade, sexo, IMC e outros participantes nos parâmetros farmacocinéticos, será avaliada de forma gradual. A verossimilhança condicional de primeira ordem (FOCE INTER em NONMEM) será usada para ajustar os dados e a seleção do modelo dependerá do teste de razão de verossimilhança, das estimativas de parâmetros farmacocinéticos e seus intervalos de confiança de 95% e medidas de qualidade de ajuste.

II) Estudo Fase II

Para a fase II da pesquisa, o adesivo de microagulha impregnado com lidocaína será usado como o agente experimental em estudo (ou seja, agente estudado). Como comparação, o adesivo EMLA padrão, que é uma mistura de emulsão eutética de lidocaína e prilocaína na proporção de 1:1 (ou seja, cada grama de creme EMLA contém lidocaína e prilocaína, 25 mg cada). Uma mistura eutética tem uma temperatura de fusão mais baixa do que a temperatura de fusão de cada constituinte. A eficácia anestésica do creme EMLA será avaliada por meio da dor induzida por canulação intravenosa (IV) e o desfecho primário é a pontuação VAS do participante e o índice de algesímetro da pele medido 30 minutos após a aplicação do adesivo impregnado com lignocaína ou do adesivo EMLA.

1. Procedimento de Randomização e Cegueira (Mascaramento) dos Participantes do Estudo

   Para alocação aleatória, será utilizado o procedimento de randomização de blocos com tamanho de bloco variável (bloco permutado) para garantir que ambos os grupos de intervenção tenham um número igual de participantes do estudo. Isso será realizado pelo estatístico experimental utilizando o pacote R, blockrand versão 1.50 que será implementado na plataforma R. A lista de números aleatórios gerados será usada para alocar os participantes do estudo para o ramo de intervenção ou controle. A sequência de alocação gerada será mantida em um documento protegido por senha que só é acessível ao estatístico para manter a ocultação da alocação. Para garantir ainda mais a adequação da ocultação da alocação, o código de randomização não será revelado até que os possíveis participantes do estudo tenham sido definitivamente inscritos no estudo, o que acontecerá depois que todas as medições iniciais forem feitas e todos os critérios de elegibilidade forem considerados cumpridos pelos recrutadores do estudo. Além disso, a ocultação da alocação é ainda mais protegida ao garantir que a identidade do tratamento alocado seja revelada apenas ao intervencionista (ou seja, a pessoa que administrará a intervenção) por meio de chamadas telefônicas seguras (randomização central). Recrutamentos consecutivos serão feitos até que o tamanho final da amostra pretendida seja alcançado.

   Para este estudo, os avaliadores de resultados e prestadores de cuidados (podem ser o mesmo indivíduo) serão mascarados para a identidade das intervenções (cego simples/mascaramento único). Apenas o estatístico e o intervencionista/procedurista serão desmascarados para as intervenções do estudo. Além disso, um código de identificação exclusivo para indicar cada atribuição de sequência de tratamento será gerado e utilizado para garantir que o desmascaramento não intencional/intencional de um participante do estudo não comprometa a integridade do cegamento para o restante dos participantes do estudo. As pessoas primárias não cegas do estudo (sujeitos, o estatístico e o procedimentista/intervencionista) são instruídas a não divulgar a identidade dos tratamentos alocados a outros funcionários do estudo cego. O sucesso do cegamento será determinado pedindo-se às pessoas cegas do estudo que adivinhem a identidade das intervenções recebidas e, em seguida, comparem os resultados obtidos com o que seria antecipado ao acaso. Os índices de cegueira, como o índice de cegueira de James ou o índice de cegueira de Bang, também podem ser calculados para avaliar objetivamente se a cegueira foi alcançada com sucesso neste estudo.

2. Administração de adesivos de Microagulha (intervenção) e EMLA (controle) embebidos em lidocaína

   Antes da administração da intervenção/controle, perfis clínico-demográficos relevantes (idade, sexo, etnia, medidas antropométricas, presença de comorbidades, tipos de cirurgias oculares recebidas etc.) serão registrados e inseridos nos formulários de relato de caso (CRFs) desenvolvidos especificamente para este estudo. Este estudo de pesquisa usa microagulhas embutidas em lidocaína. A comparação das propriedades farmacodinâmicas (i.e. eficácia) entre 12,5 mg de lidocaína administrados por incorporação direta na matriz de microagulhas e adesivo dérmico EMLA padrão a 5% contendo 1 unidade de ponta do dedo (FTU = 0,5 g) de 12,5 mg de lidocaína e 12,5 mg de prilocaína será avaliado por meio de escore VAS e pele algesímetro índice para a dor induzida por venopunção.

   O período de janela dado à lidocaína para que seja eficaz será baseado na observação da prática clínica usual, onde geralmente é aplicado por 30 minutos antes da punção venosa. A justificativa se deve a questões logísticas e à comodidade operacional da creche. No entanto, em um ambiente clínico movimentado, o tempo de aplicação às vezes é reduzido para 15 minutos para um leve efeito anestésico. Assim, postulamos que, com o auxílio do microagulhamento, o tempo de início de ação da lidocaína poderia ser bastante reduzido, resultando em uma sensação de dor muito mais reduzida quando a avaliação clínica é realizada 30 minutos após a aplicação do tratamento.

   O administrador das intervenções (procedurista) identificará e desenhará uma grade de 1cm × 1cm no dorso da mão, que servirá como local ideal para a canulação. O procedimentista aplicará então o adesivo de microagulha impregnado com lidocaína. Após um tempo de aplicação de 30 minutos, o médico assistente realizará a linha de punção venosa usando uma agulha hipodérmica de calibre 21 (G) inserida na veia no aspecto dorsal da mão do participante.

   Para os participantes alocados ao adesivo dérmico padrão de 5% EMLA, 1 FTU de creme EMLA a 5% será aplicado e coberto com um pedaço de adesivo para formar um adesivo dérmico. Esta será aplicada por 30 minutos no dorso da mão que será previamente limpa e seca. Esta aplicação equivale a 12,5mg de lidocaína e 12,5mg de prilocaína. O adesivo EMLA será aplicado com firmeza na área designada (aspecto dorsal da mão).

   Durante o dia do teste, os participantes não poderão tomar nenhum medicamento analgésico (AINE, Opioides, Paracetamol), pois eles modularão o nível de dor experimentado pelos participantes devido às intervenções recebidas. Outros medicamentos e cuidados concomitantes serão permitidos durante o estudo.

3. Avaliação da dor

Os participantes do estudo serão primeiro orientados sobre o manual de operação para uma pontuação de dor VAS de 10 pontos e 100 mm por um avaliador de resultados. Os participantes receberão uma régua que contém ranhuras de 100 mm com "Sem dor" escrito no lado esquerdo e "Pior dor" no lado direito oposto. Os participantes do estudo serão solicitados a mover e colocar o controle deslizante no slot que descreve com precisão sua dor nos seguintes pontos de tempo: 1) dentro de 5 minutos após a aplicação do adesivo MN impregnado com lidocaína e antes da punção venosa/canulação IV (linha de base pontuação VAS); 2) dentro de 5 minutos após punção venosa/canulação IV. O investigador/avaliador de resultados, que está cego para o braço de intervenção do sujeito, registrará a localização do slot onde o controle deslizante é colocado em milímetros (mm), claramente impresso no verso da régua e esta será a pontuação VAS do participante. Durante todo o processo, haverá um investigador treinado à disposição para auxiliar na verificação da escala de dor e auxiliar os participantes que necessitem de assistência adicional.

Para um subconjunto de pacientes selecionados aleatoriamente, antes de aplicar o adesivo MN e o creme EMLA, os pacientes serão conectados com o dispositivo PainMonitor™ (Med-Storm Innovation AS, Oslo, Noruega) pelo qual os eletrodos serão conectados à eminência hipotenar do oposto mão não recebendo a canulação venosa. O procedimentista configurará esta máquina e aplicação antes do início das intervenções. Os picos de condutância da pele (em microSiemens (μS) e o índice de algesímetro da pele (em microSiemens por segundo (μS/s)) serão registrados pelo avaliador de resultados que será cego para o braço de intervenção em questão. Esses parâmetros indicam o bloqueio do nervo simpático da pele induzido pelo anestésico tópico. Os pontos de tempo de medição começam no ponto de intervenção e as gravações continuam por pelo menos 15 segundos.