Consegna transdermica di microneedle lignocaina rispetto al cerotto EMLA per analgesia topica prima della procedura di venepuntura per adulti in ambito clinico

Si tratta di uno studio prospettico, di fase I/II, randomizzato, in triplo cieco (partecipanti e operatori sanitari), a due gruppi paralleli, attivo controllato.

Questo studio si articola in due fasi:

A) Fase I: studio clinico monocentrico non randomizzato in aperto a gruppo singolo per valutare principalmente la sicurezza e la tollerabilità del microago impregnato di lidocaina in pazienti adulti sottoposti a procedure di routine correlate alla puntura venosa (studio di farmacocinetica (PK)).

B) Fase II: uno studio clinico controllato attivo randomizzato a singolo centro in doppio cieco a due gruppi paralleli per valutare l'efficacia del microago impregnato di lidocaina rispetto al cerotto dermico EMLA al 5% (studio farmacodinamico (PD)).

I) Studio di fase I

Per la fase I della ricerca, saranno valutate la sicurezza e la tollerabilità del microago da 12,5 mg incorporato in lidocaina su un piccolo numero di pazienti adulti (20 pazienti; 10 maschi e 10 femmine) senza disfunzione epatica o renale. Tutti i partecipanti a questa fase I saranno pazienti sani sottoposti a interventi di cataratta o glaucoma che saranno reclutati dalla clinica ambulatoriale di oftalmologia dell'ospedale Canselor Tuanku Muhriz (HCTM), Universiti Kebangsaan Malaysia (UKM). Il digiuno pre-trattamento non è richiesto per tutti i partecipanti.

Il giorno dello studio, ogni potenziale partecipante verrà sottoposto a screening per l'idoneità allo studio in base ai nostri criteri di inclusione ed esclusione pre-specificati. Verrà prelevata una storia medica abbreviata provvisoria da ciascun partecipante e il loro elenco di farmaci sarà rivisto. Saranno rilevati i segni vitali (pressione arteriosa sistolica e diastolica, temperatura orale, frequenza cardiaca e respiratoria) e gli ufficiali sanitari eseguiranno esami clinici mirati per valutare lo stato di salute generale dei partecipanti.

Dopo che i microaghi impregnati di lignocaina da 12,5 mg sono stati applicati ai siti designati, la cannula endovenosa verrà posizionata sull'aspetto dorsale della mano destra del partecipante. Circa 3,0 ml di campioni di sangue venoso verranno quindi prelevati dalla fossa antecubitale ad ogni t=0, 30, 60, 90, 120, 180 minuti e raccolti in provette separate da 3,5 ml di plastica per la raccolta del sangue con acceleratore e gel separatore (BD™ , New Jersey, Stati Uniti). La soluzione salina eparinizzata verrà periodicamente infusa per garantire che il lume della cannula rimanga pervio durante i periodi di campionamento. I campioni di sangue verranno quindi inviati all'Istituto malese di chimica per le misurazioni della concentrazione di lignocaina utilizzando la metodologia convalidata del rivelatore di azoto fosforo gascromatografico (GC-NPD).

I partecipanti potranno tornare a casa dopo che l'ultimo campione di sangue è stato prelevato a t=180. I partecipanti saranno ulteriormente monitorati per eventuali eventi avversi (EA) come arrossamento, dolore, prurito, vesciche, ecc. (reazioni locali) e stordimento, euforia, tinnito, diplopia ecc. (reazioni sistemiche), eventi avversi gravi (SAE ) e sospette reazioni avverse gravi inattese (SUSAR) fino a 48 ore tramite telefonate.

I dati di farmacocinetica saranno prima riassunti in media/deviazione standard o mediana/intervallo interquartile per i dati continui e conteggio e percentuale per i dati categorici. I parametri farmacocinetici (area sotto la curva fino al tempo = infinito (AUCinf), area sotto la curva fino al tempo t (AUCt), Cmax, Cmin, tmax, t1/2, volume di distribuzione (Vd), clearance (Cl)) di La lignocaina sarà valutata utilizzando campioni di sangue ottenuti ai tempi t=0, 30, 60, 90, 120 e 180 minuti dopo l'applicazione del cerotto MN impregnato di lignocaina. Le variazioni intraindividuali e interindividuali dei parametri farmacocinetici saranno valutate utilizzando il coefficiente di variazione (CV) e queste saranno classificate come basse (CV≤10%), moderate (CV ≈ 25%) e alte (CV>40%).63 I dati farmacocinetici saranno analizzati utilizzando i modelli a effetti misti non lineari basati sul modello a due compartimenti che saranno implementati su NONMEM® versione VI (Icon Development Solutions, Ellicott City, Maryland, USA). L'influenza di covariate clinicamente rilevanti come l'età, il sesso, il BMI e altri dei partecipanti sui parametri farmacocinetici sarà valutata in modo graduale. Verrà utilizzata la verosimiglianza condizionale di primo ordine (FOCE INTER su NONMEM) per adattare i dati e la selezione del modello dipenderà dal test del rapporto di verosimiglianza, dalle stime dei parametri farmacocinetici e dai loro intervalli di confidenza al 95% e dalle misure di bontà di adattamento.

II) Studio di Fase II

Per la fase II della ricerca verrà utilizzato un cerotto con microaghi impregnato di lidocaina come agente sperimentale oggetto di studio (ad es. agente studiato). Come confronto, il cerotto EMLA standard che è una miscela di emulsione eutettica di lidocaina e prilocaina in rapporto 1:1 (ovvero ogni grammo di crema EMLA contiene lidocaina e prilocaina, 25 mg ciascuno). Una miscela eutettica ha una temperatura di fusione inferiore alla temperatura di fusione di ciascun componente. L'efficacia anestetica della crema EMLA sarà valutata attraverso il dolore indotto dalla cannulazione endovenosa (IV) e l'endpoint primario è il punteggio VAS del partecipante e l'indice algesimetrico cutaneo misurato 30 minuti dopo l'applicazione del cerotto impregnato di lidocaina o del cerotto EMLA.

1. Procedura di randomizzazione e accecamento (mascheramento) dei partecipanti allo studio

   Per l'assegnazione casuale, verrà utilizzata la procedura di randomizzazione a blocchi con dimensioni variabili del blocco (blocco permutato) per garantire che entrambi i gruppi di intervento abbiano un numero uguale di partecipanti allo studio. Ciò sarà effettuato dallo statistico di prova utilizzando il pacchetto R, blockrand la versione 1.50 che sarà implementata sulla piattaforma R. L'elenco dei numeri casuali generati verrà utilizzato per assegnare i partecipanti allo studio all'intervento o al ramo di controllo. La sequenza di allocazione generata verrà conservata in un documento protetto da password accessibile solo allo statistico per mantenere l'occultamento dell'allocazione. Per garantire ulteriormente l'adeguatezza dell'occultamento dell'assegnazione, il codice di randomizzazione non verrà rivelato fino a quando i potenziali partecipanti allo studio non saranno stati definitivamente arruolati nello studio, il che avverrà dopo che tutte le misurazioni di base saranno state effettuate e tutti i criteri di ammissibilità saranno ritenuti soddisfatti dai reclutatori dello studio. Inoltre, l'occultamento dell'assegnazione è ulteriormente salvaguardato assicurando che l'identità del trattamento assegnato sia rivelata solo all'interventista (cioè la persona che somministrerà l'intervento) tramite telefonate sicure (randomizzazione centrale). Verranno effettuate assunzioni consecutive fino al raggiungimento della dimensione del campione finale prevista.

   Per questo studio, i valutatori dei risultati e gli operatori sanitari (potrebbero essere lo stesso individuo) saranno mascherati all'identità degli interventi (singolo cieco / singolo mascheramento). Solo lo statistico e l'interventista/procedurista saranno smascherati agli interventi dello studio. Inoltre, verrà generato e utilizzato un codice ID univoco per indicare ogni assegnazione di sequenza di trattamento per garantire che lo smascheramento involontario/intenzionale di un partecipante allo studio non comprometta l'integrità dell'accecamento per il resto dei partecipanti allo studio. Le persone primarie della sperimentazione in cieco (soggetti, lo statistico e il procedurista/interventista) sono istruite a non divulgare l'identità dei trattamenti assegnati ad altro personale della sperimentazione in cieco. Il successo dell'accecamento sarà determinato chiedendo alle persone sperimentali in cieco di indovinare l'identità degli interventi ricevuti e quindi confrontare i risultati ottenuti con quanto previsto per caso. Indici di accecamento come l'indice di accecamento di James o l'indice di accecamento di Bang potrebbero anche essere calcolati per valutare obiettivamente se l'accecamento è stato raggiunto con successo in questo studio.

2. Somministrazione di cerotti Microneedle (intervento) e EMLA (controllo) incorporati con lignocaina

   Prima della somministrazione dell'intervento/controllo, i profili clinico-demografici rilevanti (età, sesso, etnia, misurazioni antropometriche, presenza di comorbidità, tipi di interventi oculistici ricevuti ecc.) saranno registrati e inseriti nelle schede di segnalazione dei casi (CRF) che sono specificamente progettati per questo studio. Questo studio di ricerca utilizza microaghi incorporati in lidocaina. Il confronto delle proprietà farmacodinamiche (es. efficacia) tra 12,5 mg di lignocaina somministrata attraverso l'incorporamento diretto all'interno della matrice di microaghi e il cerotto dermico EMLA standard al 5% contenente 1 unità polpastrello (FTU=0,5 g) di 12,5 mg di lignocaina e 12,5 mg di prilocaina sarà valutata tramite il punteggio VAS e la indice algesimetrico per il dolore indotto dalla venopuntura.

   Il periodo finestra dato alla lidocaina affinché sia ​​efficace si baserà sulla consueta osservazione della pratica clinica in cui di solito viene applicata per 30 minuti prima della venopuntura. La logica alla base è dovuta a problemi logistici e alla convenienza operativa dell'asilo nido. Tuttavia, in un contesto clinico frenetico, il tempo di applicazione viene talvolta ridotto a 15 minuti per un leggero effetto anestetico. Pertanto, postuliamo che, con l'ausilio del microago, il tempo di insorgenza dell'azione per la lidocaina potrebbe essere notevolmente ridotto, determinando una sensazione di dolore molto più ridotta quando la valutazione clinica viene eseguita 30 minuti dopo l'applicazione del trattamento.

   L'amministratore degli interventi (procedurista) identificherà e disegnerà una griglia di 1 cm × 1 cm sul dorso della mano, che servirà come sito ideale per l'incannulamento. Il procedurista applicherà quindi il cerotto con microaghi impregnato di lidocaina. Dopo un tempo di applicazione di 30 minuti, l'ufficiale medico curante eseguirà la linea di prelievo venoso utilizzando un ago ipodermico calibro 21 (G) inserito nella vena nell'aspetto dorsale della mano del partecipante.

   Per i partecipanti assegnati al cerotto dermico EMLA standard al 5%, verrà applicato 1 FTU di crema EMLA al 5% e coperto con un pezzo di adesivo per formare un cerotto dermico. Questo verrà applicato per 30 minuti sul dorso della mano che verrà prima pulita e asciugata. Questa applicazione equivale a 12,5 mg di lidocaina e 12,5 mg di prilocaina. Il cerotto EMLA sarà saldamente applicato all'area designata (aspetto dorsale della mano).

   Durante la giornata di prova, ai partecipanti non sarà consentito assumere alcun farmaco analgesico (FANS, Oppioidi, Paracetamolo) poiché moduleranno il livello di dolore provato dai partecipanti a causa degli interventi ricevuti. Altri farmaci e cure concomitanti saranno consentiti durante lo studio.

3. Valutazione del dolore

I partecipanti allo studio saranno prima guidati sul manuale operativo per un punteggio del dolore VAS di 10 punti, 100 mm da un valutatore dei risultati. Ai partecipanti verrà presentato un righello che contiene fessure da 100 mm con scritto "No Pain" sul lato sinistro e "Worst Pain" sul lato opposto destro. Ai partecipanti allo studio verrà quindi chiesto di spostare e posizionare il dispositivo di scorrimento nello slot che descrive accuratamente il proprio dolore nei seguenti punti temporali: 1) entro 5 minuti dall'applicazione del cerotto MN impregnato di lidocaina e prima della venipuntura/incannulazione IV (basale punteggio VAS); 2) entro 5 minuti dalla puntura venosa/incannulamento endovenoso. L'investigatore/valutatore dei risultati, che è accecato dal braccio di intervento del soggetto, registrerà la posizione dello slot in cui è posizionato il cursore in millimetri (mm), chiaramente stampata sul retro del righello e questo sarà il punteggio VAS del partecipante. Durante tutto il processo, ci sarà un investigatore qualificato pronto ad assistere la verifica della scala del dolore e ad aiutare i partecipanti che necessitano di ulteriore assistenza.

Per un sottogruppo di pazienti selezionati in modo casuale, prima di applicare il cerotto MN e la crema EMLA, i pazienti saranno attaccati con il dispositivo PainMonitor™ (Med-Storm Innovation AS, Oslo, Norvegia) per cui gli elettrodi saranno attaccati all'eminenza ipotenare dell'opposto mano che non riceve l'incannulamento della vena. Il proceduresta installerà questa macchina e l'applicazione prima dell'inizio degli interventi. I picchi di conduttanza cutanea (in microSiemens (μS) e l'indice algesimetrico cutaneo (in microSiemens al secondo (μS/s)) saranno registrati dal valutatore del risultato che sarà cieco rispetto al braccio di intervento del soggetto. Questi parametri indicano il blocco del nervo simpatico della pelle indotto dall'anestetico topico. I punti temporali di misurazione iniziano dal punto di intervento e le registrazioni sono proseguite per almeno 15 secondi.