Transdermale micronaald Lignocaïne-toediening versus EMLA-pleister voor topische analgesie vóór aderpunctieprocedure bij volwassenen in klinische setting

Dit is een prospectieve, fase I/II, gerandomiseerde, driedubbelblinde (deelnemers en zorgverleners), twee parallelle groepen, actief gecontroleerd onderzoek.

Dit onderzoek is opgedeeld in twee fasen:

A) Fase I: niet-gerandomiseerde single-center open-label klinische studie met één groep om primair de veiligheid en verdraagbaarheid van met lignocaïne geïmpregneerde micronaald te beoordelen bij volwassen patiënten die routinematige aderpunctie-gerelateerde procedures ondergaan (farmacokinetische (PK) studie).

B) Fase II: een gerandomiseerde single-center dubbelblinde actieve gecontroleerde klinische studie met twee parallelle groepen om de werkzaamheid van met lignocaïne geïmpregneerde micronaald te beoordelen in vergelijking met 5% EMLA-huidpleister (farmacodynamische (PD)-studie).

I) Fase I-studie

Voor fase I van het onderzoek zullen de veiligheid en verdraagbaarheid van 12,5 mg lignocaïne-ingebedde micronaald op een klein aantal volwassen patiënten (20 patiënten; 10 mannen en 10 vrouwen) zonder lever- of nierdisfunctie worden beoordeeld. Alle deelnemers aan deze fase I zullen gezonde patiënten zijn die staar- of glaucoomoperaties ondergaan die zullen worden gerekruteerd uit de oogheelkundige polikliniek Hospital Canselor Tuanku Muhriz (HCTM), Universiti Kebangsaan Malaysia (UKM). Vasten voor de behandeling is niet voor alle deelnemers vereist.

Op de dag van het onderzoek wordt elke potentiële deelnemer gescreend op geschiktheid voor het onderzoek op basis van onze vooraf gespecificeerde in- en uitsluitingscriteria. Van elke deelnemer wordt tussentijds een verkorte medische anamnese afgenomen en de medicatielijst wordt doorgenomen. Vitale functies (systolische en diastolische bloeddruk, orale temperatuur, hartslag en ademhalingsfrequentie) zullen worden genomen en gerichte klinische onderzoeken zullen worden uitgevoerd door de medische functionarissen om de algehele gezondheid van de deelnemers te beoordelen.

Nadat de 12,5 mg met lignocaïne geïmpregneerde micronaalden op de aangewezen plaatsen zijn aangebracht, wordt de intraveneuze canule op het dorsale aspect van de rechterhand van de deelnemer geplaatst. Ongeveer 3,0 ml veneuze bloedmonsters worden vervolgens op elke t=0, 30, 60, 90, 120, 180 minuten uit de antecubitale fossa genomen en verzameld in een aparte plastic bloedafnamebuis van 3,5 ml met accelerator & separator gel (BD™ , New Jersey, VS). Gehepariniseerde zoutoplossing zal periodiek worden geïnfundeerd om ervoor te zorgen dat het lumen van de canule intact blijft gedurende de bemonsteringsperioden. De bloedmonsters worden vervolgens naar het Malaysian Institute of Chemistry gestuurd voor metingen van de lignocaïneconcentratie met behulp van de gevalideerde Gas Chromatography Nitrogen Phosphorus Detector (GC-NPD)-methode.

Na de laatste bloedafname op t=180 mogen de deelnemers weer naar huis. De deelnemers zullen verder worden gecontroleerd op bijwerkingen zoals roodheid, pijn, jeuk, blaarvorming, enz. (lokale reacties) en een licht gevoel in het hoofd, euforie, tinnitus, diplopie enz. (systemische reacties), ernstige bijwerkingen (SAE's). ) en vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen (SUSAR's) gedurende maximaal 48 uur via telefoongesprekken.

De farmacokinetische gegevens worden eerst samengevat in gemiddelde/standaarddeviatie of mediaan/interkwartielbereik voor continue gegevens en aantal en percentage voor categorische gegevens. De farmacokinetische parameters (Area under the curve tot tijd = oneindig (AUCinf), Area under the curve tot tijd t (AUCt), Cmax, Cmin, tmax, t1/2, distributievolume (Vd), Klaring (Cl)) van lignocaïne zal worden geëvalueerd met behulp van bloedmonsters die zijn verkregen op tijdstippen t=0, 30, 60, 90, 120 en 180 minuten na het aanbrengen van de met lignocaïne geïmpregneerde MN-pleister. De intra-individuele en interindividuele variaties van de farmacokinetische parameters zullen worden geëvalueerd met behulp van de variatiecoëfficiënt (CV) en deze zullen worden geclassificeerd als laag (CV≤10%), matig (CV ≈ 25%) en hoog (CV>40%).63 De farmacokinetische gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van de niet-lineaire modellen met gemengd effect, gebaseerd op een model met twee compartimenten dat zal worden geïmplementeerd op NONMEM® versie VI (Icon Development Solutions, Ellicott City, Maryland, VS). De invloed van klinisch relevante covariabelen zoals leeftijd, geslacht, BMI en andere van de deelnemer op farmacokinetische parameters zal stapsgewijs worden geëvalueerd. Voorwaardelijke waarschijnlijkheid van de eerste orde (FOCE INTER op NONMEM) zal worden gebruikt om de gegevens te passen en de modelselectie zal afhankelijk zijn van de waarschijnlijkheidsverhoudingstest, de schattingen van farmacokinetische parameters en hun 95% betrouwbaarheidsintervallen en goedheid-van-geschiktheid-metingen.

II) Fase II-studie

Voor fase II van het onderzoek zal een met lidocaïne geïmpregneerde micronaaldpleister worden gebruikt als het experimentele middel dat wordt bestudeerd (d.w.z. bestudeerd middel). Ter vergelijking: de standaard EMLA-pleister, een eutectisch emulsiemengsel van lidocaïne en prilocaïne in een verhouding van 1:1 (d.w.z. elke gram EMLA-crème bevat lidocaïne en prilocaïne, elk 25 mg). Een eutectisch mengsel heeft een lagere smelttemperatuur dan de smelttemperatuur van elk bestanddeel. De anesthetische werkzaamheid van EMLA-crème zal worden beoordeeld via pijn veroorzaakt door intraveneuze (IV) canulatie en het primaire eindpunt is de VAS-score van de deelnemer en de huidalgesimeterindex, gemeten 30 minuten na het aanbrengen van een met lignocaïne geïmpregneerde pleister of het aanbrengen van een EMLA-pleister.

1. Randomisatieprocedure en verblinding (maskering) van proefdeelnemers

   Voor willekeurige toewijzing wordt een blokrandomisatieprocedure met variërende blokgrootte (gepermuteerd blok) gebruikt om te garanderen dat beide interventiegroepen een gelijk aantal proefdeelnemers zullen hebben. Dit zal worden uitgevoerd door de proefstatisticus met behulp van het R-pakket, blockrand versie 1.50 dat op het R-platform zal worden geïmplementeerd. De lijst met gegenereerde willekeurige getallen zal worden gebruikt om de studiedeelnemers toe te wijzen aan een interventie- of controletak. De gegenereerde toewijzingsvolgorde wordt bewaard in een met een wachtwoord beveiligd document dat alleen toegankelijk is voor de statisticus om de toewijzing verborgen te houden. Om de toereikendheid van de verhulling van de toewijzing verder te waarborgen, zal de randomisatiecode niet worden onthuld totdat de potentiële proefdeelnemers definitief zijn ingeschreven voor de proef, wat zal gebeuren nadat alle basismetingen zijn uitgevoerd en alle geschiktheidscriteria worden geacht te zijn vervuld door de rekruteerders van de studie. Bovendien wordt het verbergen van de toewijzing verder gewaarborgd door ervoor te zorgen dat de identiteit van de toegewezen behandeling alleen wordt onthuld aan de interventionist (d.w.z. de persoon die de interventie zal uitvoeren) via beveiligde telefoongesprekken (centrale randomisatie). Opeenvolgende wervingen zullen plaatsvinden totdat de uiteindelijke beoogde steekproefomvang is bereikt.

   Voor dit onderzoek worden de uitkomstbeoordelaars en zorgverleners (kan dezelfde persoon zijn) gemaskeerd naar de identiteit van interventies (enkele blindering / enkele maskering). Alleen de statisticus en interventionist/procedurist worden ontmaskerd voor de onderzoeksinterventies. Bovendien zal een unieke ID-code worden gegenereerd en gebruikt om elke toewijzing van de behandelingsreeks aan te geven om ervoor te zorgen dat de onbedoelde / opzettelijke ontmaskering van één proefdeelnemer de integriteit van blindering voor de rest van de studiedeelnemers niet in gevaar brengt. De primaire niet-geblindeerde proefpersonen (proefpersonen, de statisticus en de procedurist/interventionist) worden geïnstrueerd om de identiteit van de toegewezen behandelingen niet bekend te maken aan ander geblindeerd onderzoekspersoneel. Het succes van verblinding zal worden bepaald door de geblindeerde proefpersonen te vragen de identiteit van ontvangen interventies te raden en vervolgens de verkregen resultaten te vergelijken met wat door toeval zou worden verwacht. Verblindingsindices zoals de verblindingsindex van James of de verblindingsindex van Bang kunnen ook worden berekend om objectief te beoordelen of verblinding met succes is bereikt in deze proef.

2. Toediening van in Lignocaïne ingebedde Microneedle (interventie) en EMLA (controle) pleisters

   Voorafgaand aan de toediening van interventie/controle, zullen relevante kliniek-demografische profielen (leeftijd, geslacht, etniciteit, antropometrische metingen, aanwezigheid van comorbiditeiten, ontvangen oogoperaties enz.) worden geregistreerd en ingevoerd in de case report-formulieren (CRF's). die speciaal voor dit onderzoek zijn ontworpen. Dit onderzoek maakt gebruik van in lignocaïne ingebedde micronaalden. De vergelijking van farmacodynamische eigenschappen (d.w.z. werkzaamheid) tussen 12,5 mg lignocaïne toegediend door directe inbedding in de micronaaldmatrix en standaard 5% EMLA dermale pleister met 1 vingertopeenheid (FTU=0,5 g) van 12,5 mg lignocaïne en 12,5 mg prilocaïne zal worden beoordeeld via VAS-score en huid algesimeterindex voor de pijn veroorzaakt door venapunctie.

   De vensterperiode die aan lignocaïne wordt gegeven om effectief te zijn, zal gebaseerd zijn op de gebruikelijke observatie in de klinische praktijk, waarbij het gewoonlijk gedurende 30 minuten voorafgaand aan de venapunctie wordt toegepast. De grondgedachte erachter is te wijten aan logistieke problemen en het operationele gemak van de dagopvang. Toch wordt in een drukke klinische setting de inwerktijd soms verkort tot 15 minuten voor een licht verdovend effect. We veronderstellen dus dat, met behulp van een micronaald, de tijd tot het begin van de werking van lignocaïne aanzienlijk kan worden verkort, wat resulteert in een veel mindere pijnsensatie wanneer de klinische beoordeling 30 minuten na het aanbrengen van de behandeling wordt uitgevoerd.

   De beheerder van de interventies (procedurist) identificeert en tekent een raster van 1 cm × 1 cm aan de dorsale hand, dat zal dienen als een ideale plek voor canulatie. De procedurist brengt dan de met lignocaïne geïmpregneerde micronaaldpleister aan. Na een inwerktijd van 30 minuten voert de behandelende medische officier een aderpunctielijn uit met behulp van een 21-gauge (G) injectienaald die in de ader in het dorsale aspect van de hand van de deelnemer wordt ingebracht.

   Voor de deelnemers die zijn toegewezen aan de standaard 5% EMLA-huidpleister, wordt 1 FTU 5% EMLA-crème aangebracht en bedekt met een stuk kleefmiddel om een ​​huidpleister te vormen. Dit wordt gedurende 30 minuten op de rug van de hand aangebracht, die eerst wordt gereinigd en gedroogd. Deze toepassing komt overeen met 12,5 mg lignocaïne en 12,5 mg prilocaïne. De EMLA-pleister wordt stevig aangebracht op het aangewezen gebied (rugzijde van de hand).

   Tijdens de proefdag mogen de deelnemers geen pijnstillende medicijnen (NSAID, opioïden, paracetamol) gebruiken, aangezien deze het pijnniveau van de deelnemers als gevolg van de ontvangen interventies zullen moduleren. Andere medicijnen en bijkomende zorg zijn toegestaan ​​tijdens het onderzoek.

3. Pijn beoordeling

De deelnemers aan het onderzoek zullen eerst door een uitkomstbeoordelaar worden begeleid op de gebruiksaanwijzing voor een 10-punten, 100 mm VAS-pijnscore. De deelnemers krijgen een liniaal te zien met sleuven van 100 mm met aan de linkerkant "Geen pijn" en aan de andere kant rechts "Ergste pijn". De deelnemers aan de studie wordt vervolgens gevraagd om de schuifregelaar te verplaatsen en in de gleuf te plaatsen die zijn/haar pijn nauwkeurig beschrijft op de volgende tijdstippen: 1) binnen 5 minuten na het aanbrengen van de met lignocaïne geïmpregneerde MN-pleister en vóór venapunctie/IV-canulatie (uitgangswaarde VAS-score); 2) binnen 5 minuten na aderpunctie/IV-canulatie. De onderzoeker/uitkomstbeoordelaar, die blind is voor de interventiearm van het onderwerp, zal de locatie van de sleuf waar de schuifregelaar is geplaatst in millimeters (mm) noteren, duidelijk afgedrukt op de achterkant van de liniaal en dit zal de VAS-score van de deelnemer zijn. Gedurende het hele proces zal er een getrainde onderzoeker klaar staan ​​om te helpen bij de verificatie van de pijnschaal en om de deelnemers te helpen die extra hulp nodig hebben.

Voor een subgroep van willekeurig geselecteerde patiënten zullen de patiënten, voordat MN-pleister en EMLA-crème worden aangebracht, worden bevestigd met het PainMonitor™-apparaat (Med-Storm Innovation AS, Oslo, Noorwegen), waarbij de elektroden worden bevestigd aan de hypothenar-eminentie van het tegenovergestelde hand die de adercanulatie niet ontvangt. De procedurist stelt deze machine en applicatie in voordat met de interventies wordt begonnen. De huidgeleidingspieken (in microSiemens (μS) en de huidalgesimeterindex (in microSiemens per seconde (μS/s)) worden geregistreerd door de uitkomstbeoordelaar die blind is voor de betreffende interventiearm. Die parameters geven de sympathische zenuwblokkade van de huid aan die wordt veroorzaakt door de plaatselijke verdoving. De meettijdstippen starten vanaf het interventiepunt en de opnames duurden minimaal 15 seconden.