Transdermální mikrojehličková aplikace lignokainu versus náplast EMLA pro topickou analgezii před procedurou venepunkce dospělým v klinickém prostředí

Toto je prospektivní, fáze I/II, randomizovaná, trojitě zaslepená (účastníci a poskytovatelé péče), dvouparalelní skupina, aktivně kontrolovaná studie.

Tato studie je rozdělena do dvou fází:

A) Fáze I: Nerandomizovaná jednocentrová otevřená jednoskupinová klinická studie k primárnímu posouzení bezpečnosti a snášenlivosti lignokainem impregnované mikrojehly u dospělých pacientů podstupujících rutinní postupy související s punkcí žil (farmakokinetická (PK) studie).

B) Fáze II: Randomizovaná klinická studie s jedním centrem, dvojitě zaslepená, dvě paralelní skupiny s aktivní kontrolou k posouzení účinnosti mikrojehly impregnované lignokainem ve srovnání s 5% EMLA dermální náplastí (farmakodynamická (PD) studie).

I) Fáze I studia

Pro fázi I výzkumu bude hodnocena bezpečnost a snášenlivost 12,5 mg mikrojehly zalité v lignokainu u malého počtu dospělých pacientů (20 pacientů; 10 mužů a 10 žen) bez jaterní nebo renální dysfunkce. Všichni účastníci této fáze I budou zdraví pacienti, kteří podstoupí operaci šedého zákalu nebo zeleného zákalu, kteří budou přijati z oftalmologické ambulance Hospital Canselor Tuanku Muhriz (HCTM), Universiti Kebangsaan Malaysia (UKM). Půst před léčbou není vyžadován u všech účastníků.

V den studie bude každý potenciální účastník testován na způsobilost ke studiu na základě našich předem specifikovaných kritérií pro zařazení a vyloučení. Od každého účastníka bude odebrána prozatímní zkrácená anamnéza a bude přezkoumán jeho seznam léků. Budou změřeny vitální funkce (systolický a diastolický krevní tlak, orální teplota, puls a dechová frekvence) a lékaři provedou cílená klinická vyšetření k posouzení celkového zdravotního stavu účastníků.

Poté, co byly mikrojehly impregnované lignokainem 12,5 mg aplikovány na určená místa, bude na dorzální část pravé ruky účastníka umístěna intravenózní kanyla. Přibližně 3,0 ml vzorků žilní krve bude poté odebráno z předloktní jamky v každém t=0, 30, 60, 90, 120, 180 minutách a odebráno do samostatné 3,5ml plastové zkumavky pro odběr krve s urychlovacím a separačním gelem (BD™ , New Jersey, USA). Heparinizovaný fyziologický roztok bude periodicky podáván infuzí, aby bylo zajištěno, že lumen kanyly zůstane průchodný po celou dobu odběru vzorků. Vzorky krve budou poté odeslány do Malajského chemického institutu pro měření koncentrace lignokainu pomocí ověřené metodiky plynové chromatografie dusíku a fosforu (GC-NPD).

Účastníci se budou moci vrátit domů po posledním odběru krve v t=180. Účastníci budou dále sledováni z hlediska jakýchkoli nežádoucích příhod (AE), jako je zarudnutí, bolest, svědění, puchýře atd. (lokální reakce) a točení hlavy, euforie, tinitus, diplopie atd. (systémové reakce), závažné nežádoucí příhody (SAEs ) a podezření na neočekávané závažné nežádoucí účinky (SUSAR) po dobu až 48 hodin prostřednictvím telefonních hovorů.

Farmakokinetická data budou nejprve shrnuta jako průměr / standardní odchylka nebo medián / interkvartilní rozmezí pro kontinuální data a počet a procento pro kategorická data. Farmakokinetické parametry (plocha pod křivkou do času = nekonečno (AUCinf), plocha pod křivkou do času t (AUCt), Cmax, Cmin, tmax, t1/2, distribuční objem (Vd), clearance (Cl)) lignokain bude hodnocen pomocí vzorků krve získaných v časech t=0, 30, 60, 90, 120 a 180 minut po aplikaci lignokainem impregnované náplasti MN. Intraindividuální a interindividuální variace farmakokinetických parametrů budou hodnoceny pomocí variačního koeficientu (CV) a ty budou klasifikovány jako nízké (CV≤10 %), střední (CV ≈ 25 %) a vysoké (CV>40 %).63 Farmakokinetická data budou analyzována pomocí nelineárních modelů se smíšeným účinkem založených na dvoukompartmentovém modelu, který bude implementován na NONMEM® verze VI (Icon Development Solutions, Ellicott City, Maryland, USA). Postupně bude hodnocen vliv klinicky relevantních proměnných, jako je věk účastníka, pohlaví, BMI a další, na farmakokinetické parametry. K přizpůsobení dat se použije podmíněná pravděpodobnost prvního řádu (FOCE INTER na NONMEM) a výběr modelu bude záviset na testu poměru pravděpodobnosti, odhadech farmakokinetických parametrů a jejich 95% intervalech spolehlivosti a měření dobré shody.

II) Studie fáze II

Pro fázi II výzkumu bude jako studované experimentální činidlo použita mikrojehličková náplast impregnovaná lidokainem (tj. studovaný agent). Pro srovnání standardní náplast EMLA, což je eutektická emulzní směs lidokainu a prilokainu v poměru 1:1 (tj. každý gram krému EMLA obsahuje lidokain a prilokain, každý 25 mg). Eutektická směs má nižší teplotu tání, než je teplota tání každé složky. Anestetická účinnost krému EMLA bude hodnocena pomocí bolesti vyvolané intravenózní (IV) kanylou a primárním koncovým bodem je skóre účastníka VAS a index kožního algezimetru měřený 30 minut po aplikaci buď lignokainem impregnované náplasti nebo náplasti EMLA.

1. Postup randomizace a zaslepení (maskování) účastníků pokusu

   Pro náhodné přidělování bude použit blokový randomizační postup s různou velikostí bloku (permutovaný blok), aby bylo zaručeno, že obě intervenční skupiny budou mít stejný počet účastníků studie. To provede zkušební statistik pomocí balíčku R, blockrand verze 1.50, který bude implementován na platformě R. Seznam vygenerovaných náhodných čísel bude použit k zařazení účastníků studie do intervenční nebo kontrolní větve. Vygenerovaná alokační sekvence bude uchovávána v dokumentu chráněném heslem, který je přístupný pouze statistikům, aby bylo možné zachovat utajení alokace. Aby byla dále zajištěna přiměřenost utajení přidělení, nebude randomizační kód odhalen, dokud nebudou potenciální účastníci studie definitivně zařazeni do studie, což bude poté, co budou provedena všechna základní měření a všechna kritéria způsobilosti budou považována za splněná náboráři do studie. Kromě toho je utajování přidělení dále zabezpečeno tím, že se zajistí, že identita přidělené léčby bude odhalena pouze intervenčnímu lékaři (tj. osobě, která bude zákrok provádět) prostřednictvím zabezpečených telefonních hovorů (centrální randomizace). Nábory budou prováděny po sobě, dokud nebude dosaženo konečné zamýšlené velikosti vzorku.

   Pro tuto studii budou hodnotitelé výsledků a poskytovatelé péče (může to být stejný jedinec) maskováni podle identity intervencí (jednoduché zaslepení / jednoduché maskování). Pouze statistik a intervenční/procedurista budou demaskováni do studijních intervencí. Kromě toho bude vygenerován a použit jedinečný ID kód pro označení každého přiřazení léčebné sekvence, aby bylo zajištěno, že neúmyslné / záměrné odmaskování jednoho účastníka studie nenaruší integritu zaslepení pro ostatní účastníky studie. Primární nezaslepení zkušební osoby (subjekty, statistik a procedurista/intervenční specialista) jsou instruováni, aby neprozradili identitu přidělené léčby dalšímu zaslepenému zkušebnímu personálu. Úspěšnost zaslepení se určí tak, že se zaslepené pokusné osoby požádají, aby uhádly identitu přijatých intervencí a poté porovnaly získané výsledky s tím, co by se dalo očekávat náhodou. Aby bylo možné objektivně posoudit, zda bylo v této studii úspěšně dosaženo oslepování, lze vypočítat indexy oslepování, jako je Jamesův index oslepování nebo Bangův index oslepování.

2. Aplikace mikrojehličkových (intervenčních) a EMLA (kontrolních) náplastí vložených do lignokainu

   Před podáním intervence/kontroly budou zaznamenány relevantní klinicko-demografické profily (věk, pohlaví, etnická příslušnost, antropometrická měření, přítomnost komorbidit, typy provedených očních operací atd.) a zaneseny do formulářů kazuistiky (CRF) které jsou speciálně navrženy pro tuto studii. Tato výzkumná studie využívá mikrojehly zapuštěné do lignokainu. Porovnání farmakodynamických vlastností (tj. účinnost) mezi 12,5 mg lignokainu podaného přímým zapuštěním do mikrojehličkové matrice a standardní 5% EMLA dermální náplast obsahující 1 jednotku špičky prstu (FTU=0,5 g) 12,5 mg lignokainu a 12,5 mg prilokainu bude hodnocena pomocí skóre VAS a kůže algezimetrický index pro bolest vyvolanou venepunkcí.

   Období okna, které má lignokain k dispozici, aby byl účinný, bude založeno na obvyklém pozorování klinické praxe, kdy se obvykle aplikuje 30 minut před venepunkcí. Důvodem jsou logistické problémy a provozní pohodlí denní péče. Nicméně v rušném klinickém prostředí je doba aplikace někdy zkrácena na 15 minut pro mírný anestetický účinek. Předpokládáme tedy, že s pomocí mikrojehly by se doba nástupu účinku lignokainu mohla výrazně zkrátit, což by vedlo k mnohem menšímu pocitu bolesti, když se klinické hodnocení provádí 30 minut po aplikaci léčby.

   Správce intervencí (procedurista) identifikuje a nakreslí na hřbetní ruku mřížku 1 cm × 1 cm, která bude sloužit jako ideální místo pro kanylaci. Procedura poté aplikuje lignokainem impregnovanou mikrojehličkovou náplast. Po 30 minutách aplikace ošetřující lékař provede venepunkční linku pomocí hypodermické jehly 21 (G) zavedené do žíly na dorzální straně ruky účastníka.

   Pro účastníky přidělené na standardní 5% EMLA dermální náplast bude aplikována 1 FTU 5% EMLA krému a pokryta kouskem lepidla, aby se vytvořila dermální náplast. Toto bude aplikováno po dobu 30 minut na hřbet ruky, který bude nejprve očištěn a vysušen. Tato aplikace je ekvivalentní 12,5 mg lignokainu a 12,5 mg prilokainu. Náplast EMLA bude pevně nalepena na určené místo (hřbetní část ruky).

   Během zkušebního dne nebudou účastníci moci užívat žádné analgetika (NSAID, opioidy, paracetamol), protože budou modulovat míru bolesti, kterou účastníci pociťují v důsledku přijatých intervencí. Během studie budou povoleny další léky a doprovodná péče.

3. Hodnocení bolesti

Účastníci studie budou nejprve vedeni k operačnímu manuálu pro 10bodové skóre bolesti VAS 100 mm hodnotitelem výsledků. Účastníkům bude předloženo pravítko, které obsahuje 100mm sloty s nápisem „No Pain“ na levé straně a „Worst Pain“ na opačné pravé straně. Účastníci studie budou poté požádáni, aby posunuli a umístili posuvník do štěrbiny, která přesně popisuje jeho/její bolest v následujících časových bodech: 1) do 5 minut po aplikaci lignokainem impregnované náplasti MN a před venepunkcí/IV kanylou (základní hodnota skóre VAS); 2) do 5 minut po venepunkci/iv kanylaci. Vyšetřovatel/hodnotitel výsledků, který je zaslepený k intervenčnímu rameni subjektu, zaznamená umístění štěrbiny, kde je umístěn posuvník, v milimetrech (mm), zřetelně vytištěné na zadní straně pravítka a toto bude VAS skóre účastníka. Během celého procesu bude k dispozici vyškolený vyšetřovatel, který bude pomáhat s ověřováním stupnice bolesti a pomáhá účastníkům, kteří potřebují další pomoc.

U podskupiny náhodně vybraných pacientů budou před aplikací náplasti MN a krému EMLA pacienti připojeni zařízením PainMonitor™ (Med-Storm Innovation AS, Oslo, Norsko), přičemž elektrody budou připojeny k hypotenární eminenci opačného ruka nedostává kanylu do žíly. Procedurista nastaví tento stroj a aplikaci před zahájením zásahů. Špičky kožní vodivosti (v mikroSiemens (μS) a index kožního algezimetru (v mikroSiemens za sekundu (μS/s)) budou zaznamenávány hodnotitelem výsledků, který bude zaslepený do cílového intervenčního ramene. Tyto parametry indikují blokádu sympatiku kůže vyvolanou lokálním anestetikem. Časové body měření začínají od místa zásahu a záznamy pokračují po dobu alespoň 15 sekund.