Administración transdérmica de lidocaína con microagujas versus parche EMLA para analgesia tópica antes del procedimiento de venopunción para adultos en un entorno clínico

Este es un ensayo prospectivo, de fase I/II, aleatorizado, triple ciego (participantes y proveedores de atención), de dos grupos paralelos, controlado activo.

Este estudio se divide en dos fases:

A) Fase I: ensayo clínico no aleatorizado, de un solo centro, abierto y de un solo grupo para evaluar principalmente la seguridad y la tolerabilidad de las microagujas impregnadas con lidocaína en pacientes adultos que se someten a procedimientos rutinarios relacionados con la punción de venas (estudio farmacocinético (PK)).

B) Fase II: un ensayo clínico controlado activo aleatorizado, doble ciego, de dos grupos paralelos, de un solo centro, para evaluar la eficacia de las microagujas impregnadas con lignocaína en comparación con el parche dérmico EMLA al 5 % (estudio farmacodinámico (PD)).

I) Estudio Fase I

Para la fase I de la investigación, se evaluará la seguridad y tolerabilidad de 12,5 mg de microagujas incrustadas con lidocaína en un pequeño número de pacientes adultos (20 pacientes; 10 hombres y 10 mujeres) sin disfunción hepática o renal. Todos los participantes de esta fase I serán pacientes sanos que se sometan a cirugías de cataratas o glaucoma que serán reclutados de la clínica ambulatoria de oftalmología del Hospital Canselor Tuanku Muhriz (HCTM), Universiti Kebangsaan Malaysia (UKM). No se requiere ayuno previo al tratamiento para todos los participantes.

El día del estudio, se evaluará la elegibilidad del estudio de cada participante potencial según nuestros criterios de inclusión y exclusión preespecificados. Se tomará un historial médico provisional resumido de cada participante y se revisará su lista de medicamentos. Se tomarán los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica, temperatura oral, pulso y frecuencia respiratoria) y los médicos realizarán exámenes clínicos específicos para evaluar la salud general de los participantes.

Después de aplicar las microagujas impregnadas con lignocaína de 12,5 mg en los sitios designados, se colocará una cánula intravenosa en la cara dorsal de la mano derecha del participante. Luego se extraerán muestras de sangre venosa de aproximadamente 3,0 ml de la fosa antecubital cada t = 0, 30, 60, 90, 120, 180 minutos y se recolectarán en un tubo de recolección de sangre de plástico de 3,5 ml por separado con acelerador y gel separador (BD™ , Nueva Jersey, Estados Unidos). Se infundirá periódicamente solución salina heparinizada para garantizar que la luz de la cánula permanezca permeable durante los períodos de muestreo. Luego, las muestras de sangre se enviarán al Instituto de Química de Malasia para medir la concentración de lignocaína utilizando la metodología validada del Detector de Nitrógeno Fósforo por Cromatografía de Gases (GC-NPD).

Se permitirá que los participantes regresen a casa después de que se haya tomado la última muestra de sangre en t=180. Los participantes serán monitoreados adicionalmente por cualquier evento adverso (AE) como enrojecimiento, dolor, picazón, ampollas, etc. (reacciones locales) y mareos, euforia, tinnitus, diplopía, etc. (reacciones sistémicas), eventos adversos graves (SAEs). ) y sospechas de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR) durante un máximo de 48 horas a través de llamadas telefónicas.

Los datos farmacocinéticos se resumirán primero en media/desviación estándar o mediana/rango intercuartílico para datos continuos y recuento y porcentaje para datos categóricos. Los parámetros farmacocinéticos (Área bajo la curva hasta el tiempo = infinito (AUCinf), Área bajo la curva hasta el tiempo t (AUCt), Cmax, Cmin, tmax, t1/2, volumen de distribución (Vd), Aclaramiento (Cl)) de La lidocaína se evaluará utilizando muestras de sangre obtenidas en los tiempos t = 0, 30, 60, 90, 120 y 180 minutos después de la aplicación del parche MN impregnado con lidocaína. Las variaciones intraindividuales e interindividuales de los parámetros farmacocinéticos se evaluarán mediante el coeficiente de variación (CV) y estos se clasificarán en bajos (CV≤10%), moderados (CV ≈ 25%) y altos (CV>40%)63. Los datos farmacocinéticos se analizarán utilizando modelos de efectos mixtos no lineales basados ​​en un modelo de dos compartimentos que se implementará en NONMEM® versión VI (Icon Development Solutions, Ellicott City, Maryland, EE. UU.). La influencia de las covariables clínicamente relevantes, como la edad, el sexo, el IMC y otros parámetros farmacocinéticos del participante, se evaluará de forma escalonada. Se utilizará la verosimilitud condicional de primer orden (FOCE INTER en NONMEM) para ajustar los datos y la selección del modelo dependerá de la prueba de razón de verosimilitud, las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos y sus intervalos de confianza del 95 % y las medidas de bondad de ajuste.

II) Estudio Fase II

Para la fase II de la investigación, se utilizará un parche de microagujas impregnado con lidocaína como agente experimental en estudio (es decir, agente estudiado). Como comparación, el parche EMLA estándar, que es una mezcla de emulsión eutéctica de lidocaína y prilocaína en una proporción de 1:1 (es decir, cada gramo de crema EMLA contiene lidocaína y prilocaína, 25 mg cada una). Una mezcla eutéctica tiene una temperatura de fusión más baja que la temperatura de fusión de cada constituyente. La eficacia anestésica de la crema EMLA se evaluará a través del dolor inducido por la canulación intravenosa (IV) y el criterio principal de valoración es la puntuación VAS del participante y el índice de algesimetría cutánea medidos 30 minutos después de la aplicación del parche impregnado con lignocaína o del parche EMLA.

1. Procedimiento de aleatorización y cegamiento (enmascaramiento) de los participantes del ensayo

   Para la asignación aleatoria, se utilizará un procedimiento de asignación al azar en bloques con tamaños de bloque variables (bloque permutado) para garantizar que ambos grupos de intervención tengan el mismo número de participantes en el ensayo. Esto lo llevará a cabo el estadístico de prueba utilizando el paquete R, blockrand versión 1.50 que se implementará en la plataforma R. La lista de números aleatorios generados se utilizará para asignar a los participantes del estudio a la rama de intervención o de control. La secuencia de asignación generada se mantendrá en un documento protegido con contraseña al que solo puede acceder el estadístico para mantener el ocultamiento de la asignación. Para garantizar aún más la adecuación de la ocultación de la asignación, el código de aleatorización no se revelará hasta que los participantes potenciales del ensayo se hayan inscrito definitivamente en el ensayo, lo que ocurrirá después de que se hayan realizado todas las mediciones iniciales y los reclutadores del estudio consideren que cumplen todos los criterios de elegibilidad. Además, el ocultamiento de la asignación se salvaguarda aún más al garantizar que la identidad del tratamiento asignado solo se revela al intervencionista (es decir, la persona que administrará la intervención) a través de llamadas telefónicas seguras (aleatorización central). Se realizarán reclutamientos consecutivos hasta que se logre el tamaño de muestra final previsto.

   Para este estudio, los evaluadores de resultados y los proveedores de atención (pueden ser la misma persona) no tendrán en cuenta la identidad de las intervenciones (cegamiento simple/enmascaramiento simple). Solo el estadístico y el intervencionista/procedicionista serán desenmascarados de las intervenciones del estudio. Además, se generará y utilizará un código de identificación único para indicar cada asignación de secuencia de tratamiento para garantizar que el desenmascaramiento intencional o no intencional de un participante del ensayo no comprometa la integridad del cegamiento del resto de los participantes del estudio. Las personas primarias no ciegas del ensayo (sujetos, el estadístico y el procedicionista/intervencionista) tienen instrucciones de no divulgar la identidad de los tratamientos asignados a otro personal ciego del ensayo. El éxito del cegamiento se determinará pidiendo a las personas cegadas del ensayo que adivinen la identidad de las intervenciones recibidas y luego comparen los resultados obtenidos con lo que se esperaría por casualidad. Los índices de cegamiento, como el índice de cegamiento de James o el índice de cegamiento de Bang, también podrían calcularse para evaluar objetivamente si el cegamiento se logró con éxito en este ensayo.

2. Administración de parches Microneedle (intervención) y EMLA (control) con lidocaína incluida

   Antes de la administración de la intervención/control, los perfiles clínico-demográficos relevantes (edad, sexo, etnia, medidas antropométricas, presencia de comorbilidades, los tipos de cirugías oculares recibidas, etc.) se registrarán e ingresarán en los formularios de informe de casos (CRF). que están diseñados específicamente para este estudio. Este estudio de investigación utiliza microagujas incrustadas con lignocaína. La comparación de las propiedades farmacodinámicas (es decir, eficacia) entre 12,5 mg de lidocaína administrados a través de la incrustación directa dentro de la matriz de microagujas y el parche dérmico estándar de EMLA al 5 % que contiene 1 unidad en la yema del dedo (FTU = 0,5 g) de 12,5 mg de lidocaína y 12,5 mg de prilocaína se evaluará mediante la puntuación VAS y la piel. Índice algesimétrico del dolor inducido por venopunción.

   El período de ventana dado a la lignocaína para que sea eficaz se basará en la observación de la práctica clínica habitual, en la que normalmente se aplica durante 30 minutos antes de la venopunción. La lógica detrás de esto se debe a problemas logísticos y por la conveniencia operativa de la guardería. Sin embargo, en un entorno clínico ajetreado, el tiempo de aplicación a veces se reduce a 15 minutos para lograr un ligero efecto anestésico. Por lo tanto, postulamos que, con la ayuda de microagujas, el tiempo de inicio de la acción de la lignocaína podría reducirse en gran medida, lo que resultaría en una sensación de dolor mucho más reducida cuando la evaluación clínica se lleva a cabo 30 minutos después de la aplicación del tratamiento.

   El administrador de intervenciones (procederista) identificará y dibujará una cuadrícula de 1 cm × 1 cm en el dorso de la mano, que servirá como un sitio ideal para la canulación. Luego, el médico aplicará el parche de microagujas impregnado con lignocaína. Después de un tiempo de aplicación de 30 minutos, el médico tratante realizará una línea de venopunción con una aguja hipodérmica de calibre 21 (G) insertada en la vena en la parte dorsal de la mano del participante.

   Para los participantes asignados al parche dérmico estándar de EMLA al 5 %, se aplicará 1 FTU de crema de EMLA al 5 % y se cubrirá con una pieza de adhesivo para formar un parche dérmico. Se aplicará durante 30 minutos en el dorso de la mano que se limpiará y secará previamente. Esta aplicación equivale a 12,5 mg de lidocaína y 12,5 mg de prilocaína. El parche EMLA se aplicará con firmeza en el área designada (aspecto dorsal de la mano).

   Durante el día del ensayo, los participantes no podrán tomar ningún medicamento analgésico (AINE, Opioides, Paracetamol) ya que modularán el nivel de dolor experimentado por los participantes debido a las intervenciones recibidas. Se permitirán otros medicamentos y cuidados concomitantes durante el ensayo.

3. Evaluación del dolor

Los participantes del estudio primero serán guiados en el manual de operación para una puntuación de dolor VAS de 100 mm y 10 puntos por un evaluador de resultados. A los participantes se les presentará una regla que contiene ranuras de 100 mm con "Sin dolor" escrito en el lado izquierdo y "Peor dolor" en el lado derecho opuesto. Luego, se les pedirá a los participantes del estudio que muevan y coloquen el control deslizante en la ranura que describe con precisión su dolor en los siguientes momentos: 1) dentro de los 5 minutos posteriores a la aplicación del parche MN impregnado de lignocaína y antes de la punción venosa/canulación IV (línea de base puntuación EVA); 2) dentro de los 5 minutos posteriores a la venopunción/canulación IV. El investigador/evaluador de resultados, que está cegado al brazo de intervención del sujeto, registrará la ubicación de la ranura donde se coloca el control deslizante en milímetros (mm), claramente impresa en el reverso de la regla y esta será la puntuación VAS del participante. Durante todo el proceso, habrá un investigador capacitado disponible para ayudar en la verificación de la escala de dolor y ayudar a los participantes que requieran asistencia adicional.

Para un subconjunto de pacientes seleccionados al azar, antes de aplicar el parche MN y la crema EMLA, se conectará a los pacientes con el dispositivo PainMonitor™ (Med-Storm Innovation AS, Oslo, Noruega) mediante el cual los electrodos se conectarán a la eminencia hipotenar del lado opuesto. mano que no recibe la canulación de la vena. El procedicionista configurará esta máquina y aplicación antes de que se inicien las intervenciones. Los picos de conductancia de la piel (en microSiemens (μS) y el índice de algesimetría de la piel [en microSiemens por segundo (μS/s)] serán registrados por el evaluador de resultados que no conocerá el brazo de intervención del sujeto. Esos parámetros indican el bloqueo del nervio simpático de la piel inducido por el anestésico tópico. Los puntos de tiempo de medición comienzan desde el punto de intervención y las grabaciones continúan durante al menos 15 segundos.