Transdermal mikronållignokaintillförsel versus EMLA-plåster för topisk analgesi före venpunktionsprocedur till vuxna i klinisk miljö

Detta är en prospektiv, fas I/II, randomiserad, trippelblind (deltagare och vårdgivare), två-parallell grupp, aktiv kontrollerad studie.

Denna studie är uppdelad i två faser:

A) Fas I: Icke-randomiserad singelcenter öppen klinisk klinisk studie i en grupp för att primärt bedöma säkerheten och toleransen av lignokainimpregnerad mikronål hos vuxna patienter som genomgår rutinmässiga venpunkteringsrelaterade procedurer (farmakokinetisk (PK) studie).

B) Fas II: En randomiserad enkelcenter dubbelblind två parallella grupper aktiv kontrollerad klinisk studie för att bedöma effekten av lignokain-impregnerad mikronål jämfört med 5% EMLA dermal plåster (farmakodynamisk (PD) studie).

I) Fas I-studie

För fas I av forskningen kommer säkerheten och tolerabiliteten av 12,5 mg lignokain-inbäddad mikronål på ett litet antal vuxna patienter (20 patienter; 10 män och 10 kvinnor) utan lever- eller njurfunktion att bedömas. Alla deltagare i denna fas I kommer att vara friska patienter som genomgår katarakt- eller glaukomoperationer som kommer att rekryteras från Hospital Canselor Tuanku Muhriz (HCTM), Universiti Kebangsaan Malaysia (UKM) oftalmologipoliklinik. Fasta före behandling krävs inte för alla deltagare.

På studiedagen kommer varje potentiell deltagare att screenas för studieberättigande baserat på våra i förväg specificerade inklusions- och uteslutningskriterier. En tillfällig förkortad medicinsk historia kommer att tas från varje deltagare och deras läkemedelslista kommer att granskas. Vitala tecken (systoliskt och diastoliskt blodtryck, oral temperatur, puls och andningsfrekvens) kommer att tas och riktade kliniska undersökningar kommer att utföras av läkare för att bedöma deltagarnas allmänna hälsa.

Efter att de 12,5 mg lignokainimpregnerade mikronålarna har applicerats på de angivna platserna kommer intravenös kanyl att placeras på den dorsala sidan av deltagarens högra hand. Ungefär 3,0 ml venösa blodprover kommer sedan att tas från antecubital fossa vid varje t=0, 30, 60, 90, 120, 180 minuter och samlas upp i ett separat 3,5-ml bloduppsamlingsrör av plast med accelerator & separatorgel (BD™) , New Jersey, USA). Hepariniserad koksaltlösning kommer att infunderas periodiskt för att säkerställa att kanyllumen förblir öppen under provtagningsperioderna. Blodproverna kommer sedan att skickas till Malaysian Institute of Chemistry för mätningar av lignokainkoncentrationer med hjälp av den validerade gaskromatografikvävefosfordetektormetoden (GC-NPD).

Deltagarna kommer att få återvända hem efter att sista blodprovet tagits vid t=180. Deltagarna kommer att övervakas ytterligare för eventuella biverkningar (AE) såsom rodnad, smärta, klåda, blåsor, etc (lokala reaktioner) och yrsel, eufori, tinnitus, dubbelsidighet etc. (systemiska reaktioner), allvarliga biverkningar (SAE) ) och misstänkta oväntade allvarliga biverkningar (SUSAR) i upp till 48 timmar via telefonsamtal.

Farmakokinetiska data kommer först att sammanfattas i medelvärde/standardavvikelse eller median/interkvartilintervall för kontinuerliga data och antal och procent för kategoridata. De farmakokinetiska parametrarna (Area under kurvan fram till tid = oändlighet (AUCinf), Area under kurva till tid t (AUCt), Cmax, Cmin, tmax, t1/2, distributionsvolym (Vd), Clearance (Cl)) av Lignokain kommer att utvärderas med hjälp av blodprover som erhålls vid tidpunkterna t=0, 30, 60, 90, 120 och 180 minuter efter appliceringen av lignokainimpregnerat MN-plåster. De intraindividuella och interindividuella variationerna av de farmakokinetiska parametrarna kommer att utvärderas med hjälp av variationskoefficient (CV) och dessa kommer att klassificeras som låg (CV≤10%), måttlig (CV ≈ 25%) och hög (CV>40%).63 Farmakokinetiska data kommer att analyseras med hjälp av de icke-linjära blandade effektmodellerna baserade på tvåkompartmentmodell som kommer att implementeras på NONMEM® version VI (Icon Development Solutions, Ellicott City, Maryland, USA). Inverkan av kliniskt relevanta kovariater såsom deltagarens ålder, kön, BMI och andra på farmakokinetiska parametrar kommer att utvärderas stegvis. Första ordningens villkorad sannolikhet (FOCE INTER på NONMEM) kommer att användas för att passa data och modellvalet kommer att vara beroende av sannolikhetsförhållandetestet, uppskattningarna av farmakokinetiska parametrar och deras 95 % konfidensintervall och godhetsmått.

II) Fas II-studie

För fas II av forskningen kommer lidokainimpregnerat mikronålplåster att användas som det experimentella medlet som studeras (dvs. studerade agent). Som en jämförelse, standard EMLA-plåstret som är en eutektisk emulsionsblandning av lidokain och prilokain i förhållandet 1:1 (dvs varje gram EMLA-kräm innehåller lidokain och prilokain, 25 mg vardera). En eutektisk blandning har en lägre smälttemperatur än varje beståndsdels smälttemperatur. Den anestetiska effekten av EMLA-kräm kommer att bedömas via smärta inducerad av intravenös (IV) kanylering och det primära effektmåttet är deltagarens VAS-poäng och hudalgesimeterindex mätt 30 minuter efter antingen lignokainimpregnerat plåster eller applicering av EMLA-plåster.

1. Randomiseringsprocedur och blindning (maskering) av försöksdeltagare

   För slumpmässig tilldelning kommer blockrandomiseringsprocedur med varierande blockstorlek (permuterat block) att användas för att garantera att båda interventionsgrupperna kommer att ha lika många försöksdeltagare. Detta kommer att utföras av teststatistikern med hjälp av R-paketet, blockrand version 1.50 som kommer att implementeras på R-plattformen. Listan över genererade slumptal kommer att användas för att allokera studiedeltagarna till antingen interventions- eller kontrollgren. Den genererade tilldelningssekvensen kommer att förvaras i ett lösenordsskyddat dokument som endast är tillgängligt för statistikern för att upprätthålla allokeringsdöljande. För att ytterligare säkerställa att allokeringsdöljningen är tillräcklig kommer randomiseringskoden inte att avslöjas förrän de potentiella försöksdeltagarna har slutgiltigt registrerats i försöket, vilket kommer att ske efter att alla baslinjemätningar har gjorts och alla behörighetskriterier anses uppfyllda av studierekryterarna. Dessutom säkerställs allokeringsdöljningen ytterligare genom att säkerställa att identiteten för den tilldelade behandlingen endast avslöjas för interventionisten (dvs den som ska administrera insatsen) via säkra telefonsamtal (central randomisering). Rekryteringar i följd kommer att göras tills den slutliga avsedda urvalsstorleken uppnås.

   För denna studie kommer resultatbedömarna och vårdgivarna (kan vara samma individ) att maskeras till identiteten på insatserna (enkelblindning / enkelmaskering). Endast statistikern och interventionisten/proceduristen kommer att avslöjas för studieinsatserna. Dessutom kommer en unik ID-kod för att indikera varje behandlingssekvenstilldelning att genereras och användas för att säkerställa att oavsiktlig/avsiktlig avmaskering av en försöksdeltagare inte äventyrar integriteten av blindning för resten av studiedeltagarna. De primära oblindade försökspersonerna (försökspersoner, statistikern och proceduristen/interventionisten) instrueras att inte avslöja identiteten på de tilldelade behandlingarna till annan blindad försökspersonal. Blindningens framgång kommer att avgöras genom att be de blindade försökspersonerna att gissa identiteten på de insatser som mottagits och sedan jämföra de erhållna resultaten med vad som skulle förväntas av en slump. Blindningsindex som James' Blinding Index eller Bang's blinding Index kan också beräknas för att objektivt bedöma om blindning har uppnåtts framgångsrikt i detta försök.

2. Administrering av Lignokain-inbäddade Microneedle (intervention) och EMLA (kontroll) plåster

   Före administrering av intervention/kontroll kommer relevanta klinik-demografiska profiler (ålder, kön, etnicitet, antropometriska mätningar, förekomst av komorbiditeter, vilka typer av ögonoperationer som tagits emot etc.) att registreras och föras in i fallrapportformulären (CRF) som är speciellt utformade för denna studie. Denna forskningsstudie använder lignokaininbäddade mikronålar. Jämförelsen av farmakodynamiska egenskaper (dvs. effekt) mellan 12,5 mg lignokain tillfört genom direkt inbäddning i mikronålmatrisen och standard 5 % EMLA-dermalplåster innehållande 1 fingertoppsenhet (FTU=0,5 g) 12,5 mg lignokain och 12,5 mg prilokain kommer att bedömas via VAS-poäng och hud algesimeterindex för smärtan som orsakas av venpunktion.

   Fönsterperioden som ges till lignokain för att det ska vara effektivt kommer att baseras på den vanliga kliniska praxisobservationen där det vanligtvis appliceras i 30 minuter före venpunktion. Skälet bakom beror på logistiska frågor och för daghemmets operativa bekvämlighet. Ändå, i en hektisk klinisk miljö, förkortas appliceringstiden ibland till 15 minuter för en lätt anestetisk effekt. Sålunda postulerar vi att med hjälp av mikronål kan tiden tills verkan för lignokain börjar avsevärt reduceras, vilket resulterar i en mycket mer reducerad smärtkänsla när den kliniska bedömningen görs 30 minuter efter applicering av behandlingen.

   Administratören av interventioner (procedurist) kommer att identifiera och rita ett rutnät på 1 cm × 1 cm vid rygghanden, vilket kommer att fungera som en idealisk plats för kanylering. Proceduristen kommer sedan att applicera det lignokainimpregnerade mikronålsplåstret. Efter en appliceringstid på 30 minuter kommer den behandlande läkaren att utföra venpunktionslinje med en 21-gauge (G) injektionsnål som förs in i venen i den dorsala delen av deltagarens hand.

   För deltagarna som tilldelats standard 5 % EMLA dermal-plåster, kommer 1 FTU 5 % EMLA-kräm att appliceras och täckas med en bit lim för att bilda ett dermalt plåster. Detta kommer att appliceras i 30 minuter på handens rygg som kommer att rengöras och torkas först. Denna applikation motsvarar 12,5 mg lignokain och 12,5 mg prilokain. EMLA-plåstret kommer att appliceras ordentligt på det avsedda området (dorsal aspekt av handen).

   Under försöksdagen kommer deltagarna inte att tillåtas ta några smärtstillande mediciner (NSAID, opioider, paracetamol) eftersom de kommer att modulera nivån av smärta som deltagarna upplever på grund av de mottagna interventionerna. Andra mediciner och samtidig vård kommer att tillåtas under rättegången.

3. Smärtbedömning

Studiedeltagarna kommer först att guidas i bruksanvisningen för en 10-punkters, 100 mm VAS smärtpoäng av en resultatbedömare. Deltagarna kommer att presenteras med en linjal som innehåller 100 mm slitsar med "No Pain" skrivet på vänster sida och "Worst Pain" på motsatt höger sida. Studiedeltagarna kommer sedan att uppmanas att flytta och placera reglaget i springan som exakt beskriver hans/hennes smärta vid följande tidpunkter: 1) inom 5 minuter efter applicering av lignokainimpregnerat MN-plåster och före venpunktion/IV-kanylering (baslinje VAS-poäng); 2) inom 5 minuter efter venpunktion/IV-kanylering. Utredaren/resultatbedömaren, som är blind för försökspersonens interventionsarm, kommer att registrera platsen för springan där skjutreglaget är placerat i millimeter (mm), tydligt tryckt på linjalens baksida och detta kommer att vara deltagarens VAS-poäng. Under hela processen kommer det att finnas en utbildad utredare som står till hands för att hjälpa till med verifieringen av smärtskalan och för att hjälpa deltagarna som behöver ytterligare hjälp.

För en undergrupp av slumpmässigt utvalda patienter, innan MN-plåster och EMLA-kräm appliceras, kommer patienterna att fästas med PainMonitor™-anordningen (Med-Storm Innovation AS, Oslo, Norge), varvid elektroderna kommer att fästas vid den hypotenära eminensen av den motsatta handen som inte tar emot venkanylen. Proceduristen kommer att ställa in denna maskin och applikation innan ingreppen påbörjas. Hudkonduktanstopparna (i mikroSiemens (μS) och hudalgesimeterindex (i mikroSiemens per sekund (μS/s)) kommer att registreras av resultatbedömaren som kommer att bli blind för patientens interventionsarm. Dessa parametrar indikerar hudens sympatiska nervblockad som induceras av det topiska narkosmedlet. Mättidpunkterna startar från ingreppspunkten och inspelningarna fortsatte i minst 15 sekunder.