Administration transdermique de lignocaïne par micro-aiguille versus patch EMLA pour l'analgésie topique avant la procédure de ponction veineuse chez les adultes en milieu clinique

Il s'agit d'un essai prospectif, de phase I/II, randomisé, en triple aveugle (participants et prestataires de soins), en deux groupes parallèles, avec contrôle actif.

Cette étude se décompose en deux phases :

A) Phase I : essai clinique non randomisé, monocentrique, ouvert, à groupe unique visant principalement à évaluer l'innocuité et la tolérabilité de la micro-aiguille imprégnée de lidocaïne chez des patients adultes subissant des procédures de routine liées à la ponction veineuse (étude pharmacocinétique (PK)).

B) Phase II : Un essai clinique contrôlé actif randomisé à centre unique, en double aveugle et en groupes parallèles pour évaluer l'efficacité de la micro-aiguille imprégnée de lignocaïne par rapport au patch dermique EMLA à 5 % (étude pharmacodynamique (PD)).

I) Étude de phase I

Pour la phase I de la recherche, l'innocuité et la tolérabilité d'une micro-aiguille à 12,5 mg de lidocaïne sur un petit nombre de patients adultes (20 patients ; 10 hommes et 10 femmes) sans dysfonctionnement hépatique ou rénal seront évaluées. Tous les participants de cette phase I seront des patients en bonne santé qui subissent des chirurgies de la cataracte ou du glaucome qui seront recrutés à la clinique ambulatoire d'ophtalmologie de l'hôpital Canselor Tuanku Muhriz (HCTM), Universiti Kebangsaan Malaysia (UKM). Le jeûne préalable au traitement n'est pas requis pour tous les participants.

Le jour de l'étude, chaque participant potentiel sera sélectionné pour son éligibilité à l'étude sur la base de nos critères d'inclusion et d'exclusion prédéfinis. Une histoire médicale provisoire abrégée sera prise de chaque participant et leur liste de médicaments sera examinée. Les signes vitaux (pressions artérielles systolique et diastolique, température buccale, pouls et fréquence respiratoire) seront relevés et des examens cliniques ciblés seront effectués par les médecins conseils pour évaluer l'état de santé général des participants.

Une fois les micro-aiguilles imprégnées de lignocaïne de 12,5 mg appliquées sur les sites désignés, une canule intraveineuse sera placée sur la face dorsale de la main droite du participant. Environ 3,0 ml d'échantillons de sang veineux seront ensuite prélevés de la fosse antécubitale à chaque t = 0, 30, 60, 90, 120, 180 minutes et collectés dans un tube de prélèvement sanguin en plastique de 3,5 ml séparé avec accélérateur et gel séparateur (BD™ , New Jersey, États-Unis). Une solution saline héparinée sera perfusée périodiquement pour s'assurer que la lumière de la canule reste perméable tout au long des périodes d'échantillonnage. Les échantillons de sang seront ensuite envoyés à l'Institut malaisien de chimie pour des mesures de la concentration de lidocaïne à l'aide de la méthodologie validée du détecteur d'azote et de phosphore par chromatographie en phase gazeuse (GC-NPD).

Les participants seront autorisés à rentrer chez eux après le dernier prélèvement sanguin à t=180. Les participants seront en outre surveillés pour tout événement indésirable (EI) tel que rougeur, douleur, démangeaisons, cloques, etc. (réactions locales) et étourdissements, euphorie, acouphènes, diplopie, etc. (réactions systémiques), événements indésirables graves (EIG ) et les effets indésirables graves inattendus suspectés (SUSAR) jusqu'à 48 heures par téléphone.

Les données pharmacocinétiques seront d'abord résumées en moyenne/écart-type ou médiane/écart interquartile pour les données continues et en nombre et pourcentage pour les données catégorielles. Les paramètres pharmacocinétiques (Aire sous la courbe jusqu'au temps = infini (ASCinf), Aire sous la courbe jusqu'au temps t (ASCt), Cmax, Cmin, tmax, t1/2, volume de distribution (Vd), Clairance (Cl)) de la lidocaïne sera évaluée à partir d'échantillons sanguins obtenus aux instants t = 0, 30, 60, 90, 120 et 180 minutes après l'application du patch MN imprégné de lidocaïne. Les variations intraindividuelles et interindividuelles des paramètres pharmacocinétiques seront évaluées à l'aide du coefficient de variation (CV) et celles-ci seront classées comme faible (CV≤10%), modérée (CV ≈ 25%) et élevée (CV>40%).63 Les données pharmacocinétiques seront analysées à l'aide des modèles non linéaires à effets mixtes basés sur le modèle à deux compartiments qui seront implémentés sur la version VI de NONMEM® (Icon Development Solutions, Ellicott City, Maryland, USA). L'influence des covariables cliniquement pertinentes telles que l'âge, le sexe, l'IMC et autres sur les paramètres pharmacocinétiques du participant sera évaluée de manière progressive. La vraisemblance conditionnelle de premier ordre (FOCE INTER sur NONMEM) sera utilisée pour ajuster les données et la sélection du modèle dépendra du test du rapport de vraisemblance, des estimations des paramètres pharmacocinétiques et de leurs intervalles de confiance à 95 % et des mesures de la qualité de l'ajustement.

II) Étude de phase II

Pour la phase II de la recherche, un patch microneedle imprégné de lidocaïne sera utilisé comme agent expérimental à l'étude (c'est-à-dire agent étudié). En tant que comparateur, le patch EMLA standard qui est un mélange d'émulsion eutectique de lidocaïne et de prilocaïne à un rapport de 1: 1 (c'est-à-dire que chaque gramme de crème EMLA contient de la lidocaïne et de la prilocaïne, 25 mg chacune). Un mélange eutectique a une température de fusion inférieure à la température de fusion de chaque constituant. L'efficacité anesthésique de la crème EMLA sera évaluée via la douleur induite par la canulation intraveineuse (IV) et le critère d'évaluation principal est le score VAS du participant et l'indice algésimétrique cutané mesuré 30 minutes après l'application du patch imprégné de lignocaïne ou du patch EMLA.

1. Procédure de randomisation et mise en aveugle (masquage) des participants à l'essai

   Pour l'attribution aléatoire, une procédure de randomisation par blocs avec une taille de bloc variable (bloc permuté) sera utilisée pour garantir que les deux groupes d'intervention auront un nombre égal de participants à l'essai. Celle-ci sera réalisée par le statisticien d'essai à l'aide du package R, blockrand version 1.50 qui sera implémenté sur la plateforme R. La liste des nombres aléatoires générés sera utilisée pour affecter les participants à l'étude à la branche d'intervention ou de contrôle. La séquence d'allocation générée sera conservée dans un document protégé par un mot de passe qui n'est accessible qu'au statisticien pour maintenir la dissimulation de l'allocation. Pour garantir davantage l'adéquation de l'assignation secrète, le code de randomisation ne sera pas révélé tant que les participants potentiels à l'essai n'auront pas été définitivement inscrits à l'essai, ce qui se fera après que toutes les mesures de base auront été effectuées et que tous les critères d'éligibilité auront été jugés remplis par les recruteurs de l'étude. En outre, la dissimulation de l'attribution est davantage protégée en garantissant que l'identité du traitement attribué n'est révélée qu'à l'interventionniste (c'est-à-dire la personne qui administrera l'intervention) via des appels téléphoniques sécurisés (randomisation centrale). Des recrutements consécutifs seront effectués jusqu'à ce que la taille finale prévue de l'échantillon soit atteinte.

   Pour cette étude, les évaluateurs des résultats et les prestataires de soins (peuvent être la même personne) seront masqués à l'identité des interventions (simple aveugle / simple masquage). Seuls le statisticien et l'interventionniste/procéduriste seront démasqués aux interventions de l'étude. En outre, un code d'identification unique pour indiquer chaque affectation de séquence de traitement sera généré et utilisé pour garantir que le démasquage involontaire/intentionnel d'un participant à l'essai ne compromettra pas l'intégrité de la mise en aveugle pour le reste des participants à l'étude. Les principaux participants à l'essai en aveugle (sujets, statisticien et praticien/interventionniste) ont pour instruction de ne pas divulguer l'identité des traitements attribués à d'autres membres du personnel de l'essai en aveugle. Le succès de la mise en aveugle sera déterminé en demandant aux personnes de l'essai en aveugle de deviner l'identité des interventions reçues, puis de comparer les résultats obtenus avec ce qui serait anticipé par hasard. Des indices d'aveuglement tels que l'indice d'aveuglement de James ou l'indice d'aveuglement de Bang pourraient également être calculés pour évaluer objectivement si l'aveugle a été réalisé avec succès dans cet essai.

2. Administration de patchs Microneedle intégrés à la lignocaïne (intervention) et EMLA (contrôle)

   Avant l'administration de l'intervention/du contrôle, les profils démographiques cliniques pertinents (âge, sexe, origine ethnique, mesures anthropométriques, présence de comorbidités, types de chirurgies oculaires reçues, etc.) seront enregistrés et saisis dans les formulaires de rapport de cas (CRF) spécialement conçus pour cette étude. Cette étude de recherche utilise des micro-aiguilles intégrées à la lidocaïne. La comparaison des propriétés pharmacodynamiques (c.-à-d. efficace) entre 12,5 mg de lidocaïne administrée par insertion directe dans la matrice de micro-aiguilles et un patch dermique EMLA standard à 5 % contenant 1 unité au bout du doigt (FTU = 0,5 g) de 12,5 mg de lidocaïne et 12,5 mg de prilocaïne seront évalués via le score VAS et la peau indice algésimétrique de la douleur induite par la ponction veineuse.

   La fenêtre sérologique donnée à la lidocaïne pour qu'elle soit efficace sera basée sur l'observation de la pratique clinique habituelle où elle est généralement appliquée pendant 30 minutes avant la ponction veineuse. La justification sous-jacente est due à des problèmes logistiques et à la commodité opérationnelle de la garderie. Néanmoins, dans un milieu clinique chargé, le temps d'application est parfois raccourci à 15 minutes pour un léger effet anesthésiant. Ainsi, nous postulons qu'à l'aide de la micro-aiguille, le délai d'action de la lidocaïne pourrait être considérablement réduit, entraînant une sensation de douleur beaucoup plus réduite lorsque l'évaluation clinique est effectuée 30 minutes après l'application du traitement.

   L'administrateur des interventions (procéduriste) identifiera et dessinera une grille de 1 cm × 1 cm au dos de la main, qui servira de site idéal pour la canulation. Le procedurist appliquera ensuite le patch microneedle imprégné de lidocaïne. Après un temps d'application de 30 minutes, le médecin traitant effectuera une ligne de ponction veineuse à l'aide d'une aiguille hypodermique de calibre 21 (G) insérée dans la veine de la face dorsale de la main du participant.

   Pour les participants affectés au patch dermique standard EMLA à 5 %, 1 FTU de crème EMLA à 5 % sera appliquée et recouverte d'un morceau d'adhésif pour former un patch dermique. Celui-ci sera appliqué pendant 30 minutes sur le dos de la main qui sera d'abord nettoyé et séché. Cette application équivaut à 12,5 mg de lidocaïne et 12,5 mg de prilocaïne. Le patch EMLA sera fermement appliqué sur la zone désignée (face dorsale de la main).

   Pendant la journée d'essai, les participants ne seront pas autorisés à prendre des médicaments analgésiques (AINS, opioïdes, paracétamol) car ils moduleront le niveau de douleur ressenti par les participants en raison des interventions reçues. D'autres médicaments et soins concomitants seront autorisés pendant l'essai.

3. Évaluation de la douleur

Les participants à l'étude seront d'abord guidés sur le manuel d'utilisation pour un score de douleur EVA de 10 points et 100 mm par un évaluateur des résultats. Les participants recevront une règle qui contient des fentes de 100 mm avec "No Pain" écrit sur le côté gauche et "Worst Pain" sur le côté droit opposé. Les participants à l'étude seront ensuite invités à déplacer et à placer le curseur dans la fente qui décrit avec précision leur douleur aux moments suivants : 1) dans les 5 minutes suivant l'application du patch MN imprégné de lignocaïne et avant la ponction veineuse/canulation IV (ligne de base score EVA) ; 2) dans les 5 minutes suivant la ponction veineuse/canulation IV. L'investigateur/évaluateur des résultats, qui ne connaît pas le bras d'intervention du sujet, enregistrera l'emplacement de la fente où le curseur est placé en millimètres (mm), clairement imprimé au verso de la règle et ce sera le score VAS du participant. Tout au long du processus, un enquêteur qualifié sera présent pour aider à la vérification de l'échelle de douleur et pour aider les participants qui ont besoin d'une assistance supplémentaire.

Pour un sous-ensemble de patients sélectionnés au hasard, avant d'appliquer le patch MN et la crème EMLA, les patients seront attachés avec le dispositif PainMonitor ™ (Med-Storm Innovation AS, Oslo, Norvège) par lequel les électrodes seront attachées à l'éminence hypothénar de l'opposé main ne recevant pas la canulation veineuse. L'intervenant mettra en place cette machine et cette application avant le début des interventions. Les pics de conductance cutanée (en microSiemens (μS) et l'indice de l'algésimètre cutané (en microSiemens par seconde (μS/s)) seront enregistrés par l'évaluateur des résultats qui sera aveugle au bras d'intervention du sujet. Ces paramètres indiquent le bloc nerveux sympathique de la peau induit par l'anesthésique topique. Les points de temps de mesure commencent à partir du point d'intervention et les enregistrements se poursuivent pendant au moins 15 secondes.