Przezskórne dostarczanie lignokainy z mikroigłami w porównaniu z plastrem EMLA do miejscowego znieczulenia przed zabiegiem nakłucia żyły u dorosłych w warunkach klinicznych

Jest to prospektywne badanie fazy I/II, randomizowane, z potrójną ślepą próbą (uczestnicy i opiekunowie), w dwóch równoległych grupach, z aktywną kontrolą.

To badanie jest podzielone na dwie fazy:

A) Faza I: Nierandomizowane, jednoośrodkowe, otwarte, jednogrupowe badanie kliniczne mające na celu przede wszystkim ocenę bezpieczeństwa i tolerancji mikroigieł nasączonych lignokainą u dorosłych pacjentów poddawanych rutynowym zabiegom związanym z nakłuciem żyły (badanie farmakokinetyczne (PK)).

B) Faza II: Randomizowane jednoośrodkowe badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą i dwiema równoległymi grupami kontrolowanymi substancją czynną w celu oceny skuteczności mikroigieł impregnowanych lignokainą w porównaniu z plastrami skórnymi 5% EMLA (badanie farmakodynamiczne (PD)).

I) Studium I stopnia

W fazie I badań zostanie ocenione bezpieczeństwo i tolerancja mikroigieł z wbitą lignokainą w dawce 12,5 mg u niewielkiej liczby dorosłych pacjentów (20 pacjentów; 10 mężczyzn i 10 kobiet) bez dysfunkcji wątroby lub nerek. Wszyscy uczestnicy tej fazy I będą zdrowi pacjenci, którzy przejdą operację zaćmy lub jaskry, którzy będą rekrutowani z ambulatorium okulistycznego Hospital Canselor Tuanku Muhriz (HCTM), Universiti Kebangsaan Malaysia (UKM). Post przed zabiegiem nie jest wymagany dla wszystkich uczestników.

W dniu badania każdy potencjalny uczestnik zostanie sprawdzony pod kątem kwalifikowalności do badania w oparciu o nasze wcześniej określone kryteria włączenia i wyłączenia. Tymczasowa skrócona historia medyczna zostanie pobrana od każdego uczestnika, a ich lista leków zostanie przejrzana. Zostaną zmierzone parametry życiowe (skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, temperatura w jamie ustnej, tętno i częstość oddechów), a personel medyczny przeprowadzi ukierunkowane badania kliniczne w celu oceny ogólnego stanu zdrowia uczestników.

Po nałożeniu 12,5 mg nasyconych lignokainą mikroigieł w wyznaczone miejsca, kaniula dożylna zostanie umieszczona na grzbietowej części prawej dłoni uczestnika. Około 3,0 ml próbek krwi żylnej zostanie następnie pobranych z dołu łokciowego w każdym t=0, 30, 60, 90, 120, 180 minut i zebranych do oddzielnej 3,5-ml plastikowej probówki do pobierania krwi z żelem przyspieszającym i rozdzielającym (BD™ , New Jersey, Stany Zjednoczone). Heparynizowana sól fizjologiczna będzie okresowo podawana w infuzji, aby upewnić się, że światło kaniuli pozostaje drożne przez cały okres pobierania próbek. Próbki krwi zostaną następnie przesłane do malezyjskiego Instytutu Chemii w celu wykonania pomiarów stężenia lignokainy przy użyciu zatwierdzonej metodologii chromatografii gazowej z użyciem detektora azotu i fosforu (GC-NPD).

Uczestnicy będą mogli wrócić do domu po pobraniu ostatniej próbki krwi o godzinie t=180. Uczestnicy będą dalej monitorowani pod kątem wszelkich zdarzeń niepożądanych (AE), takich jak zaczerwienienie, ból, swędzenie, pęcherze itp. (reakcje miejscowe) oraz zawroty głowy, euforia, szum w uszach, podwójne widzenie itp. (reakcje ogólnoustrojowe), poważne zdarzenia niepożądane (SAE) ) i podejrzewanych nieoczekiwanych poważnych działań niepożądanych (SUSAR) przez maksymalnie 48 godzin za pośrednictwem rozmów telefonicznych.

Dane farmakokinetyczne zostaną najpierw podsumowane jako średnia/odchylenie standardowe lub mediana/zakres międzykwartylowy dla danych ciągłych oraz liczba i procent dla danych kategorycznych. Parametry farmakokinetyczne (pole powierzchni pod krzywą do czasu = nieskończoność (AUCinf), pole pod krzywą do czasu t (AUCt), Cmax, Cmin, tmax, t1/2, objętość dystrybucji (Vd), klirens (Cl)) lignokaina zostanie oceniona przy użyciu próbek krwi pobranych w czasie t=0, 30, 60, 90, 120 i 180 minut po nałożeniu plastra MN impregnowanego lignokainą. Wewnątrzosobnicze i międzyosobnicze zróżnicowanie parametrów farmakokinetycznych zostanie ocenione za pomocą współczynnika zmienności (CV) i zostaną one sklasyfikowane jako małe (CV ≤10%), umiarkowane (CV ≈ 25%) i duże (CV>40%).63 Dane farmakokinetyczne będą analizowane przy użyciu nieliniowych modeli efektów mieszanych opartych na modelu dwukompartmentowym, które zostaną wdrożone na NONMEM® wersja VI (Icon Development Solutions, Ellicott City, Maryland, USA). Wpływ klinicznie istotnych współzmiennych, takich jak wiek, płeć, BMI i inne uczestnika, na parametry farmakokinetyczne będzie oceniany w sposób stopniowy. Wiarygodność warunkowa pierwszego rzędu (FOCE INTER na NONMEM) zostanie wykorzystana do dopasowania danych, a wybór modelu będzie zależał od testu ilorazu wiarygodności, oszacowań parametrów farmakokinetycznych i ich 95% przedziałów ufności oraz miar dobroci dopasowania.

II) Badanie fazy II

W fazie II badań jako badany środek eksperymentalny zastosowany zostanie plaster mikroigłowy nasączony lidokainą (tj. badany agent). Dla porównania standardowy plaster EMLA, który jest eutektyczną mieszaniną emulsji lidokainy i prylokainy w stosunku 1:1 (tj. każdy gram kremu EMLA zawiera lidokainę i prylokainę, po 25 mg). Mieszanina eutektyczna ma niższą temperaturę topnienia niż temperatura topnienia każdego składnika. Skuteczność znieczulająca kremu EMLA zostanie oceniona na podstawie bólu wywołanego kaniulacją dożylną (IV), a pierwszorzędowym punktem końcowym jest wynik VAS uczestnika oraz wskaźnik algezymetru skóry mierzony 30 minut po nałożeniu plastra nasączonego lignokainą lub plastra EMLA.

1. Procedura randomizacji i zaślepienie (maskowanie) uczestników badania

   W przypadku losowego przydziału zostanie wykorzystana procedura randomizacji bloków o różnej wielkości bloków (blok permutowany), aby zagwarantować, że obie grupy interwencyjne będą miały taką samą liczbę uczestników badania. Zostanie to przeprowadzone przez statystyka próbnego przy użyciu pakietu R, blockrand w wersji 1.50, który zostanie zaimplementowany na platformie R. Lista wygenerowanych liczb losowych posłuży do przydzielenia uczestników badania do oddziału interwencyjnego lub kontrolnego. Wygenerowana sekwencja alokacji będzie przechowywana w dokumencie chronionym hasłem, który jest dostępny tylko dla statystyka w celu zachowania ukrycia alokacji. Aby dodatkowo zapewnić adekwatność ukrywania alokacji, kod randomizacji nie zostanie ujawniony, dopóki potencjalni uczestnicy badania nie zostaną ostatecznie włączeni do badania, co nastąpi po wykonaniu wszystkich pomiarów wyjściowych i uznaniu, że wszystkie kryteria kwalifikowalności zostały spełnione przez osoby rekrutujące do badania. Ponadto ukrywanie przydziału jest dodatkowo zabezpieczone poprzez zapewnienie, że tożsamość przydzielonego leczenia zostanie ujawniona jedynie interwencjoniście (tj. osobie, która będzie przeprowadzać interwencję) za pośrednictwem zabezpieczonych rozmów telefonicznych (randomizacja centralna). Kolejne nabory będą prowadzone do momentu osiągnięcia ostatecznej zamierzonej liczebności próby.

   W tym badaniu osoby oceniające wyniki i opiekunowie (mogą to być te same osoby) zostaną zamaskowani pod kątem tożsamości interwencji (pojedyncze zaślepienie / pojedyncze maskowanie). Tylko statystyk i interwencjonista/procedurzysta zostaną zdemaskowani wobec interwencji badawczych. Ponadto zostanie wygenerowany i wykorzystany unikalny kod identyfikacyjny wskazujący każde przypisanie sekwencji leczenia, aby zapewnić, że niezamierzone/zamierzone zdemaskowanie jednego uczestnika badania nie naruszy integralności zaślepienia pozostałych uczestników badania. Pierwotnie niezaślepione osoby badane (podmioty, statystyk i proceduralista/interwencjonista) są poinstruowane, aby nie ujawniały tożsamości przydzielonych terapii innemu zaślepionemu personelowi badawczemu. Powodzenie zaślepienia zostanie określone poprzez poproszenie zaślepionych osób z próby o odgadnięcie tożsamości otrzymanych interwencji, a następnie porównanie uzyskanych wyników z tym, co można by przewidzieć przypadkowo. Wskaźniki oślepiania, takie jak Wskaźnik oślepienia Jamesa lub Wskaźnik oślepienia Banga, można również obliczyć, aby obiektywnie ocenić, czy w tej próbie udało się osiągnąć zaślepienie.

2. Podawanie plastrów mikroigłowych z lignokainą (interwencja) i EMLA (kontrola)

   Przed zastosowaniem interwencji/kontroli odpowiednie profile kliniczno-demograficzne (wiek, płeć, pochodzenie etniczne, pomiary antropometryczne, obecność chorób współistniejących, rodzaje przebytych operacji oka itp.) zostaną zarejestrowane i wprowadzone do formularzy opisów przypadków (CRF) które są specjalnie zaprojektowane do tego badania. W tym badaniu wykorzystano mikroigły zatopione w lignokainie. Porównanie właściwości farmakodynamicznych (tj. skuteczność) między 12,5 mg lignokainy dostarczonej przez bezpośrednie osadzenie w matrycy mikroigieł i standardowym plastrem skórnym 5% EMLA zawierającym 1 jednostkę opuszki palca (FTU = 0,5 g) 12,5 mg lignokainy i 12,5 mg prylokainy zostanie oceniona za pomocą skali VAS i skóry indeks algezymetryczny bólu wywołanego nakłuciem żyły.

   Okno czasowe podane lignokainie, aby była skuteczna, będzie oparte na zwykłej praktyce klinicznej, gdzie lignokaina jest zwykle stosowana przez 30 minut przed nakłuciem żyły. Uzasadnieniem tego są kwestie logistyczne i wygoda operacyjna przedszkola. Niemniej jednak w ruchliwych warunkach klinicznych czas aplikacji jest czasami skracany do 15 minut, aby uzyskać lekki efekt znieczulający. Postulujemy zatem, że za pomocą mikroigieł czas do rozpoczęcia działania lignokainy może zostać znacznie skrócony, co skutkuje znacznie mniejszym odczuwaniem bólu, gdy ocenę kliniczną przeprowadza się 30 minut po zastosowaniu leczenia.

   Administrator interwencji (procedurzysta) zidentyfikuje i narysuje siatkę o wymiarach 1 cm × 1 cm na grzbiecie dłoni, która posłuży jako idealne miejsce do kaniulacji. Procedur nałoży następnie plaster mikroigłowy impregnowany lignokainą. Po 30 minutach aplikacji lekarz prowadzący wykona linię wkłucia żyły za pomocą igły podskórnej o rozmiarze 21 (G) wprowadzonej do żyły w grzbietowej części dłoni uczestnika.

   Dla uczestników przydzielonych do standardowego plastra skórnego 5% EMLA, 1 FTU kremu 5% EMLA zostanie nałożona i pokryta kawałkiem kleju w celu utworzenia plastra skórnego. Zostanie on nałożony na 30 minut na grzbiet dłoni, który zostanie najpierw oczyszczony i wysuszony. Ta aplikacja odpowiada 12,5 mg lignokainy i 12,5 mg prylokainy. Plaster EMLA zostanie mocno przyklejony do wyznaczonego obszaru (grzbietowa strona dłoni).

   Podczas dnia próbnego uczestnicy nie będą mogli przyjmować żadnych leków przeciwbólowych (NLPZ, Opioidy, Paracetamol), ponieważ będą one modulować poziom bólu odczuwanego przez uczestników w wyniku otrzymanych interwencji. Inne leki i towarzysząca opieka będą dozwolone podczas badania.

3. Ocena bólu

Uczestnicy badania zostaną najpierw poprowadzeni przez osobę oceniającą wyniki zgodnie z instrukcją obsługi w celu uzyskania 10-punktowej, 100-milimetrowej oceny bólu VAS. Uczestnicy otrzymają linijkę zawierającą 100-milimetrowe szczeliny z napisem „No Pain” po lewej stronie i „Worst Pain” po przeciwnej stronie prawej. Uczestnicy badania zostaną następnie poproszeni o przesunięcie i umieszczenie suwaka w szczelinie, która dokładnie opisuje ich ból w następujących punktach czasowych: 1) w ciągu 5 minut po nałożeniu plastra MN impregnowanego lignokainą i przed nakłuciem żyły/kaniulacją dożylną (poziom wyjściowy wynik VAS); 2) w ciągu 5 minut po nakłuciu żyły/kaniulacji dożylnej. Badacz/osoba oceniająca wyniki, która nie widzi ramienia interwencyjnego badanego, zapisze położenie szczeliny, w której umieszczony jest suwak, w milimetrach (mm), wyraźnie wydrukowaną na odwrotnej stronie linijki i będzie to wynik VAS uczestnika. W trakcie całego procesu będzie obecny przeszkolony badacz, który będzie pomagał w weryfikacji skali bólu i pomagał uczestnikom, którzy wymagają dodatkowej pomocy.

W przypadku podzbioru losowo wybranych pacjentów, przed nałożeniem plastra MN i kremu EMLA, pacjenci zostaną podłączeni za pomocą urządzenia PainMonitor™ (Med-Storm Innovation AS, Oslo, Norwegia), za pomocą którego elektrody zostaną przymocowane do hipotenarnego wzniesienia przeciwległej ręka nie przyjmuje kaniulacji żyły. Procedur skonfiguruje tę maszynę i aplikację przed rozpoczęciem interwencji. Szczyty przewodnictwa skóry (w mikroSiemensach (μS) i wskaźnik algezymetru skóry (w mikroSiemensach na sekundę (μS/s)) będą rejestrowane przez osobę oceniającą wyniki, która nie będzie miała dostępu do badanej grupy interwencji. Parametry te wskazują na blokadę nerwu współczulnego skóry wywołaną miejscowym środkiem znieczulającym. Punkty czasowe pomiaru rozpoczynają się od miejsca interwencji, a zapisy trwają co najmniej 15 sekund.