リンパ腫関連HLHにおけるCT-DNAの存在の評価

さまざまな構成的および後天的なリスクが HLH を引き起こします。 一般に、乳児は細胞傷害機能を損なう T 細胞および NK 細胞の欠陥を受け継いでいますが、成人はリンパ腫、最も一般的にはびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL)、ホジキンリンパ腫、および T 細胞リンパ腫に罹患する可能性が最も高くなります。 基礎にリンパ腫がある患者の生存率は最悪です (West et al J Intern Med 2021)。 リンパ腫の診断は、重度の敗血症様症状のため困難であり、CT-PET や早期生検が不可能な場合があります。 診断が遅れた/診断されていない患者は、しばしば経験的化学療法を受け、診断が遅れ、基礎となるリンパ腫の治療が不十分になり、感染症が悪化する可能性があります。 疫学的研究では、HLH 患者の生存率の改善は示されていませんが、診断数の大幅な増加も確認されています (West et al J Intern Med 2021)。 HLH を促進するリンパ腫のケースを迅速に診断する改善は、より迅速な (免疫) 化学療法の投与により、より良い結果をもたらすでしょう。

循環腫瘍 DNA (ctDNA) は、血液から分離された DNA であり、癌細胞のアポトーシス/壊死に由来します。 ctDNA は腫瘍ゲノム全体を反映し、「リキッドバイオプシー」と呼ばれます。 これらの技術はいくつかのリンパ腫で調査中であり、DLBCL 特異的変異は ctDNA を使用して検出および定量化でき、治療への反応をモニターするための戦略として定量化を使用する研究が行われています (Kurtz et al J Clin Onc 2018)。 同様に、ホジキンリンパ腫 (Spina et al Blood 2018) および T 細胞リンパ腫 (Ottolini et al Blood Advances 2020) で ctDNA 変異を特定できます。

DLBCL カスタマイズ療法の中間反応評価 (DIRECT) 研究の成功を利用して、ケンブリッジにある既存のインフラストラクチャを使用して、潜在的なリンパ腫を有する HLH 患者からの ctDNA が診断に貢献できるかどうかを評価する実現可能性研究を実施します。 HLH 患者の血液サンプルから ctDNA と顆粒球が抽出され、保存されます。 リンパ腫が確認されると、生検が要求され、浅い全ゲノム配列決定 (WGS; 0.1x) および LyVE-Seq (~2000x) と呼ばれる高感度の標的配列決定パネルを使用して、各患者からの ctDNA、顆粒球および生検が調査されます。 . このパネルには、BCL6/MYC の転座ホットスポットに加えて、DLBCL のドライバーとして関与する 122 遺伝子のコード領域が含まれています。 非 DLBCL については、既存のパネルが修正され、すべてのリンパ腫サブタイプで反復的に変異した 150 の遺伝子が含まれるようになり、Twist Bioscience から集中パネルとして注文されます。

人口統計/検査データが要求され、臨床リスクスコア、腫瘍遺伝子型、および放射線学 (CT/PET-CT) からの情報と統合されます。 これらの非常に貴重な臨床サンプルは保存され、将来の研究に使用される可能性があります。これまでのところ、HLH に関連する悪性腫瘍に関する ctDNA のデータはなく、この研究は非常に探索的なものです。