Évaluation de la présence de CT-DNA dans le lymphome associé HLH

Une variété de risques constitutifs et acquis déclenchent HLH. En général, les nourrissons ont hérité d'anomalies des cellules T et NK altérant la fonction cytotoxique, tandis que les adultes sont les plus susceptibles de souffrir de lymphome, le plus souvent de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), de lymphome de Hodgkin et de lymphome à cellules T. Les patients atteints d'un lymphome sous-jacent ont les pires taux de survie (West et al J Intern Med 2021). Le diagnostic du lymphome est difficile en raison de la présentation semblable à une septicémie sévère, ce qui signifie que la TEP-TDM et la biopsie précoce peuvent ne pas être possibles. Les patients dont le diagnostic est retardé ou inexistant reçoivent fréquemment une chimiothérapie empirique, retardant le diagnostic, traitant de manière inadéquate le lymphome sous-jacent et aggravant potentiellement les infections. Les études épidémiologiques n'ont pas réussi à montrer d'amélioration de la survie des patients atteints de LHH, tout en confirmant une augmentation significative du nombre de diagnostics (West et al J Intern Med 2021). Des améliorations dans le diagnostic rapide des cas de lymphome à l'origine de la LHH se traduiraient par de meilleurs résultats grâce à une administration plus rapide de la (immuno-)chimiothérapie.

L'ADN tumoral circulant (ctDNA) est un ADN isolé du sang, provenant de l'apoptose/nécrose des cellules cancéreuses. L'ADNct reflète l'intégralité du génome tumoral et est appelé « biopsie liquide ». Ces techniques sont à l'étude dans plusieurs lymphomes, et les mutations spécifiques au DLBCL peuvent être détectées et quantifiées à l'aide d'ADNct, avec des études utilisant la quantification comme stratégie pour surveiller la réponse au traitement (Kurtz et al J Clin Onc 2018). De même, des mutations de l'ADNct peuvent être identifiées dans le lymphome de Hodgkin (Spina et al Blood 2018) et le lymphome à cellules T (Ottolini et al Blood advances 2020).

Capitalisant sur le succès de l'étude DLBCL Interim Response Evaluation for Customized Therapy (DIRECT), l'infrastructure existante à Cambridge sera utilisée pour mener une étude de faisabilité évaluant si l'ADNct de patients atteints de LHH avec un lymphome sous-jacent est viable pour contribuer aux diagnostics. Des échantillons de sang de patients atteints de LHH seront extraits et stockés d'ADNc et de granulocytes. Une fois le lymphome confirmé, la biopsie sera demandée et l'ADNc, les granulocytes et la biopsie de chaque patient seront interrogés à l'aide d'un séquençage peu profond du génome entier (WGS ; 0,1x) et d'un panel de séquençage ciblé à haute sensibilité appelé LyVE-Seq (~ 2000x) . Ce panel comprend des régions codantes de 122 gènes impliqués en tant que moteurs de DLBCL, en plus des points chauds de translocation pour BCL6/MYC. Pour les non-DLBCL, le panel existant sera modifié pour inclure 150 gènes mutés de manière récurrente dans tous les sous-types de lymphome, commandés en tant que panel ciblé auprès de Twist Bioscience.

Des données démographiques/de laboratoire seront demandées et seront intégrées aux informations des scores de risque clinique, du génotype tumoral et de la radiologie (CT/PET-CT). Ces échantillons cliniques inestimables seront stockés et pourront être utilisés pour de futures recherches car, à ce jour, il n'existe aucune donnée sur l'ADNct dans le contexte de la LHH associée à une malignité et l'étude est hautement exploratoire.