Vurdering af tilstedeværelsen af ​​CT-DNA i lymfom associeret HLH

En række konstitutive og erhvervede risici udløser HLH. Generelt har spædbørn arvelige T- og NK-celledefekter, der forringer cytotoksisk funktion, mens voksne er mest tilbøjelige til at lide af lymfom, oftest diffust stort B-celle lymfom (DLBCL), Hodgkin lymfom og T-celle lymfom. Patienter med underliggende lymfom har de værste overlevelsesrater (West et al. J Intern Med 2021). Diagnose af lymfom er udfordrende på grund af alvorlig sepsis-lignende præsentation, hvilket betyder, at CT-PET og tidlig biopsi muligvis ikke er mulig. Patienter med forsinket/ingen diagnose modtager ofte empirisk kemoterapi, forsinket diagnose, utilstrækkelig behandling af underliggende lymfom og potentielt forværrede infektioner. Epidemiologiske undersøgelser har ikke vist forbedringer i overlevelse hos patienter med HLH, samtidig med at de bekræfter en signifikant stigning i antallet af diagnoser (West et al. J Intern Med 2021). Forbedringer i hurtig diagnosticering af tilfælde af lymfom, der driver HLH, ville resultere i bedre resultater på grund af hurtigere (immuno-)kemoterapiadministration.

Cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) er DNA isoleret fra blod, der stammer fra apoptose/nekrose af kræftceller. ctDNA afspejler hele tumorgenomet og omtales som en "flydende biopsi". Disse teknikker er under undersøgelse i flere lymfomer, og DLBCL-specifikke mutationer kan påvises og kvantificeres ved hjælp af ctDNA, med undersøgelser, der bruger kvantificering som en strategi til at overvåge respons på terapi (Kurtz et al., J. Clin Onc 2018). Tilsvarende kan ctDNA-mutationer identificeres i Hodgkin-lymfom (Spina et al. Blood 2018) og T-cellelymfom (Ottolini et al. Blood advances 2020).

Ud fra succesen med DLBCL Interim Response Evaluation for Customized Therapy (DIRECT) undersøgelsen, vil eksisterende infrastruktur i Cambridge blive brugt til at udføre en feasibility-undersøgelse, der vurderer, om ctDNA fra patienter med HLH med underliggende lymfom er levedygtige i at bidrage til diagnoser. Blodprøver fra patienter med HLH vil have ctDNA og granulocytter ekstraheret og opbevaret. Når lymfom er bekræftet, vil biopsien blive anmodet om, og ctDNA, granulocytter og biopsi fra hver patient vil blive forhørt ved brug af lavvandet helgenomsekventering (WGS; 0,1x) og et højfølsomt, målrettet sekventeringspanel kaldet LyVE-Seq (~2000x) . Dette panel inkluderer kodende regioner af 122 gener, der er impliceret som drivere af DLBCL, foruden translokationshotspots for BCL6/MYC. For ikke-DLBCL vil det eksisterende panel blive modificeret til at omfatte 150 gener, der tilbagevendende er muteret på tværs af alle lymfom subtyper, bestilt som et fokuseret panel fra Twist Bioscience.

Demografiske/laboratoriedata vil blive anmodet om og vil blive integreret med information fra klinisk risikoscore, tumorgenotype og radiologi (CT/PET-CT). Disse uvurderlige kliniske prøver vil blive opbevaret og kan blive brugt til fremtidig forskning, da der til dato ikke er data for ctDNA i forbindelse med malignitetsassocieret HLH, og undersøgelsen er meget eksplorativ.