评估淋巴瘤相关 HLH 中 CT-DNA 的存在

各种构成性和后天性风险触发 HLH。 一般而言，婴儿遗传性 T 细胞和 NK 细胞缺陷会损害细胞毒性功能，而成人最有可能患淋巴瘤，最常见的是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)、霍奇金淋巴瘤和 T 细胞淋巴瘤。 潜在淋巴瘤患者的存活率最低（West 等人，J Intern Med 2021）。 由于严重的败血症样表现，淋巴瘤的诊断具有挑战性，这意味着可能无法进行 CT-PET 和早期活检。 延迟/未诊断的患者经常接受经验性化疗、延迟诊断、对潜在淋巴瘤的治疗不充分以及感染可能恶化。 流行病学研究未能显示 HLH 患者的生存率有所改善，同时也证实了诊断数量的显着增加（West 等人，J Intern Med 2021）。 由于更快速的（免疫）化疗给药，快速诊断淋巴瘤驱动 HLH 病例的改进将导致更好的结果。

循环肿瘤 DNA (ctDNA) 是从血液中分离出来的 DNA，起源于癌细胞的凋亡/坏死。 ctDNA反映了整个肿瘤基因组，被称为“液体活检”。 这些技术正在几种淋巴瘤中进行研究，DLBCL 特异性突变可以使用 ctDNA 进行检测和量化，研究使用量化作为监测治疗反应的策略（Kurtz 等人，J Clin Onc 2018）。 同样，可以在霍奇金淋巴瘤 (Spina et al Blood 2018) 和 T 细胞淋巴瘤 (Ottolini et al Blood advances 2020) 中识别 ctDNA 突变。

利用 DLBCL 定制治疗的中期反应评估 (DIRECT) 研究的成功，剑桥的现有基础设施将用于进行可行性研究，以评估来自患有潜在淋巴瘤的 HLH 患者的 ctDNA 是否有助于诊断。 来自 HLH 患者的血液样本将提取并储存 ctDNA 和粒细胞。 一旦确认淋巴瘤，将要求进行活组织检查，并使用浅层全基因组测序（WGS；0.1x）和称为 LyVE-Seq（~2000x）的高灵敏度靶向测序面板来询问每位患者的 ctDNA、粒细胞和活组织检查. 除了 BCL6/MYC 的易位热点外，该面板还包括 122 个基因的编码区，这些基因被认为是 DLBCL 的驱动因素。 对于非 DLBCL，现有的 panel 将被修改为包括 150 个在所有淋巴瘤亚型中反复发生突变的基因，这些基因作为一个重点 panel 从 Twist Bioscience 订购。

将要求提供人口统计/实验室数据，并将与来自临床风险评分、肿瘤基因型和放射学 (CT/PET-CT) 的信息整合。 这些宝贵的临床样本将被储存起来，并可能用于未来的研究，因为迄今为止，在恶性肿瘤相关 HLH 的背景下没有 ctDNA 的数据，而且该研究是高度探索性的。