Оценка присутствия CT-DNA в ассоциированном с лимфомой HLH

Различные конститутивные и приобретенные риски вызывают ГЛГ. Как правило, у младенцев наследственные дефекты Т- и NK-клеток, нарушающие цитотоксическую функцию, в то время как взрослые чаще страдают лимфомами, чаще всего диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL), лимфомой Ходжкина и Т-клеточной лимфомой. Пациенты с сопутствующей лимфомой имеют наихудшие показатели выживаемости (West et al. J Intern Med 2021). Диагностика лимфомы затруднена из-за тяжелого течения, похожего на сепсис, что означает, что КТ-ПЭТ и ранняя биопсия могут быть невозможны. Пациенты с отсроченным/отсутствующим диагнозом часто получают эмпирическую химиотерапию, что приводит к задержке диагностики, неадекватному лечению лежащей в основе лимфомы и потенциальному ухудшению инфекции. Эпидемиологические исследования не показали улучшения выживаемости у пациентов с ГЛГ, а также подтвердили значительное увеличение числа диагнозов (West et al. J Intern Med 2021). Улучшения в быстрой диагностике случаев лимфомы, вызывающей ГЛГ, приведут к лучшим результатам благодаря более быстрому назначению (иммуно-) химиотерапии.

Циркулирующая опухолевая ДНК (цтДНК) представляет собой ДНК, выделенную из крови, происходящую в результате апоптоза/некроза раковых клеток. ctDNA отражает весь геном опухоли и называется «жидкой биопсией». Эти методы изучаются для нескольких лимфом, и мутации, специфичные для DLBCL, могут быть обнаружены и количественно оценены с использованием ctDNA, при этом в исследованиях используется количественная оценка в качестве стратегии мониторинга ответа на терапию (Kurtz et al J Clin Onc 2018). Точно так же мутации цДНК могут быть идентифицированы при лимфоме Ходжкина (Spina et al. Blood 2018) и Т-клеточной лимфоме (Ottolini et al. Blood advances 2020).

Используя успех исследования DLBCL Interim Response Evaluation for Customized Therapy (DIRECT), существующая инфраструктура в Кембридже будет использована для проведения технико-экономического обоснования для оценки того, может ли цДНК пациентов с ГЛГ с сопутствующей лимфомой способствовать диагностике. В образцах крови пациентов с ГЛГ будут извлечены и сохранены цДНК и гранулоциты. Как только лимфома будет подтверждена, будет запрошена биопсия, и ctDNA, гранулоциты и биоптаты от каждого пациента будут опрошены с использованием неглубокого полногеномного секвенирования (WGS; 0,1x) и высокочувствительной панели целевого секвенирования под названием LyVE-Seq (~ 2000x). . Эта панель включает кодирующие области 122 генов, участвующих в качестве драйверов DLBCL, в дополнение к горячим точкам транслокации для BCL6/MYC. Для не-DLBCL существующая панель будет изменена, чтобы включить 150 генов, периодически мутировавших во всех подтипах лимфомы, заказанных Twist Bioscience в качестве целевой панели.

Будут запрошены демографические/лабораторные данные, которые будут объединены с информацией из оценок клинического риска, генотипа опухоли и рентгенологических данных (КТ/ПЭТ-КТ). Эти бесценные клинические образцы будут храниться и могут быть использованы для будущих исследований, поскольку на сегодняшний день нет данных о цДНК в контексте ГЛГ, ассоциированного со злокачественными новообразованиями, и исследование носит в высшей степени исследовательский характер.