Vurdere tilstedeværelsen av CT-DNA i lymfom assosiert HLH

En rekke konstitutive og ervervede risikoer utløser HLH. Generelt har spedbarn arvelige T- og NK-celledefekter som svekker cytotoksisk funksjon, mens voksne er mest sannsynlig å lide av lymfom, oftest diffust stort B-celle lymfom (DLBCL), Hodgkin lymfom og T-celle lymfom. Pasienter med underliggende lymfom har de dårligste overlevelsesratene (West et al J Intern Med 2021). Diagnose av lymfom er utfordrende på grunn av alvorlig sepsislignende presentasjon, noe som betyr at CT-PET og tidlig biopsi kanskje ikke er mulig. Pasienter med forsinket/ingen diagnose får ofte empirisk kjemoterapi, forsinket diagnose, utilstrekkelig behandling av underliggende lymfom og potensielt forverrede infeksjoner. Epidemiologiske studier har ikke klart å vise forbedringer i overlevelse hos pasienter med HLH, samtidig som de bekrefter en betydelig økning i antall diagnoser (West et al J Intern Med 2021). Forbedringer i rask diagnostisering av tilfeller av lymfom som driver HLH vil resultere i bedre resultater på grunn av raskere (immuno-)kjemoterapiadministrasjon.

Sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) er DNA isolert fra blod, som stammer fra apoptose/nekrose av kreftceller. ctDNA reflekterer hele tumorgenomet og omtales som en "flytende biopsi". Disse teknikkene er under utredning i flere lymfomer, og DLBCL-spesifikke mutasjoner kan påvises og kvantifiseres ved hjelp av ctDNA, med studier som bruker kvantifisering som en strategi for å overvåke respons på terapi (Kurtz et al. J Clin Onc 2018). Tilsvarende kan ctDNA-mutasjoner identifiseres i Hodgkin lymfom (Spina et al Blood 2018) og T-celle lymfom (Ottolini et al Blood advances 2020).

Ved å utnytte suksessen til DLBCL Interim Response Evaluation for Customized Therapy (DIRECT) studien, vil eksisterende infrastruktur i Cambridge bli brukt til å gjennomføre en mulighetsstudie som vurderer om ctDNA fra pasienter med HLH med underliggende lymfom er levedyktig i å bidra til diagnoser. Blodprøver fra pasienter med HLH vil få ctDNA og granulocytter ekstrahert og lagret. Når lymfom er bekreftet, vil biopsien bli forespurt og ctDNA, granulocytter og biopsi fra hver pasient vil bli avhørt ved bruk av grunt hele genomsekvensering (WGS; 0,1x) og et høysensitivt, målrettet sekvenseringspanel kalt LyVE-Seq (~2000x) . Dette panelet inkluderer kodende regioner av 122 gener implisert som drivere for DLBCL, i tillegg til translokasjonshotspots for BCL6/MYC. For ikke-DLBCL vil det eksisterende panelet bli modifisert til å inkludere 150 gener som er gjentatte muterte på tvers av alle lymfomsubtyper, bestilt som et fokusert panel fra Twist Bioscience.

Demografiske/laboratoriedata vil bli etterspurt og vil bli integrert med informasjon fra klinisk risikoskår, tumorgenotype og radiologi (CT/PET-CT). Disse uvurderlige kliniske prøvene vil bli lagret og kan brukes til fremtidig forskning, da det til dags dato ikke er data for ctDNA i sammenheng med malignitetsassosiert HLH, og studien er svært utforskende.