Beoordeling van de aanwezigheid van CT-DNA in lymfoom-geassocieerde HLH

Een verscheidenheid aan constitutieve en verworven risico's triggeren HLH. Over het algemeen hebben baby's T- en NK-celdefecten geërfd die de cytotoxische functie aantasten, terwijl volwassenen het meest waarschijnlijk lijden aan lymfoom, meestal diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), Hodgkin-lymfoom en T-cellymfoom. Patiënten met onderliggend lymfoom hebben de slechtste overlevingskansen (West et al J Intern Med 2021). Diagnose van lymfoom is een uitdaging vanwege de ernstige sepsis-achtige presentatie, wat betekent dat CT-PET en vroege biopsie misschien niet mogelijk zijn. Patiënten met vertraagde/geen diagnose krijgen vaak empirische chemotherapie, stellen de diagnose uit, behandelen onderliggend lymfoom onvoldoende en kunnen infecties verergeren. Epidemiologische studies hebben geen verbeteringen in de overleving van patiënten met HLH aangetoond, terwijl ze ook een significante toename van het aantal diagnoses bevestigen (West et al J Intern Med 2021). Verbeteringen in het snel diagnosticeren van gevallen van lymfoom die HLH aandrijven, zouden resulteren in betere resultaten als gevolg van een snellere toediening van (immuno-)chemotherapie.

Circulerend tumor-DNA (ctDNA) is DNA geïsoleerd uit bloed, afkomstig van de apoptose/necrose van kankercellen. ctDNA weerspiegelt het volledige tumorgenoom en wordt een "vloeibare biopsie" genoemd. Deze technieken worden onderzocht in verschillende lymfomen, en DLBCL-specifieke mutaties kunnen worden gedetecteerd en gekwantificeerd met behulp van ctDNA, met studies die kwantificering gebruiken als een strategie om de respons op therapie te controleren (Kurtz et al J Clin Onc 2018). Evenzo kunnen ctDNA-mutaties worden geïdentificeerd in Hodgkin-lymfoom (Spina et al Blood 2018) en T-cellymfoom (Ottolini et al Blood Advances 2020).

Voortbouwend op het succes van de DLBCL Interim Response Evaluation for Customized Therapy (DIRECT)-studie, zal de bestaande infrastructuur in Cambridge worden gebruikt om een ​​haalbaarheidsstudie uit te voeren om te beoordelen of ctDNA van patiënten met HLH met onderliggend lymfoom levensvatbaar is om bij te dragen aan diagnoses. In bloedmonsters van patiënten met HLH worden ctDNA en granulocyten geëxtraheerd en opgeslagen. Zodra het lymfoom is bevestigd, wordt de biopsie aangevraagd en worden ctDNA, granulocyten en biopsie van elke patiënt ondervraagd met behulp van ondiepe volledige genoomsequencing (WGS; 0,1x) en een zeer gevoelig, gericht sequencing-panel genaamd LyVE-Seq (~ 2000x) . Dit paneel bevat coderende regio's van 122 genen die betrokken zijn als aanjagers van DLBCL, naast translocatie-hotspots voor BCL6/MYC. Voor niet-DLBCL zal het bestaande panel worden aangepast om 150 genen op te nemen die herhaaldelijk zijn gemuteerd in alle lymfoomsubtypen, besteld als een gefocust panel van Twist Bioscience.

Demografische/laboratoriumgegevens zullen worden opgevraagd en zullen worden geïntegreerd met informatie van klinische risicoscores, tumorgenotype en radiologie (CT/PET-CT). Deze onschatbare klinische monsters zullen worden opgeslagen en kunnen worden gebruikt voor toekomstig onderzoek, aangezien er tot op heden geen gegevens zijn voor ctDNA in de context van maligniteitsgerelateerde HLH en de studie zeer verkennend is.