再発/難治性古典的ホジキンリンパ腫患者におけるニボルマブとアキサチリマブの併用の評価 (NAHL)

包含基準:

• 18歳以上の被験者。
• -組織学的に確認された再発または難治性の古典的ホジキンリンパ腫は、少なくとも1行の前治療中またはその後に進行し、抗PD-1 /抗PDL-L1治療への以前の曝露がありました
• ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、チスレリズマブ、デュルバルマブなどの単剤抗 PD-1/抗 PDL-1 療法を 4 か月以上行った後の部分奏効、安定した疾患、または進行。
• -被験者は、Lugano Criteriaによる少なくとも1つの測定可能な疾患領域（応答評価と生検を可能にするための最長横径（LDi）が1.5 cmを超える）を持っている必要があります

• -同種または自家幹細胞移植の既往歴がある被験者は、移植から少なくとも90日が経過している必要があり、少なくとも2か月間、移植片対宿主病の免疫抑制剤を使用していない必要があります。

  • -以前に自家移植を受けた被験者は適格です
  • -移植に不適格な被験者は、少なくとも4か月間抗PD（L）1療法にさらされた場合、この研究で許可されます。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤2。

• -7日以内に輸血または成長因子を使用していない、次のように定義された適切な臓器機能：

  -- 血液学:

  • 血小板数≧50,000/mm3（骨髄が関与していない場合）
  • -ヘモグロビン≥8 g / dL（骨髄が関与していない場合）

  • -絶対好中球数（ANC）≥.5×10 ^ 9 / L 古典的ホジキンリンパ腫による骨髄の関与を除く

    --肝臓:

  • -総ビリルビン≤1.5x施設の正常上限（ULN）。 例外には、基礎となるギルバート症候群の患者が含まれ、総ビリルビンの施設の正常上限（ULN）の3倍以下が許可されます。

  • -AST（SGOT）/ ALT（SGPT）≤3×施設内ULN ----肝転移のある被験者は、ASTおよびALTレベル≤5 x ULNで登録できます。

    --腎臓:

  • -Cockcroft-Gault方式による推定クレアチニンクリアランス≧50mL/分

• 女性被験者の場合：陰性の妊娠検査または閉経後の状態の証拠。 閉経後の状態は、別の医学的原因がなく 12 か月間無月経であると定義されます。 以下の年齢別要件が適用されます。

  • 50 歳未満の女性:

    • 外因性ホルモン治療の中止後、12ヶ月以上の無月経;と
    • 施設の閉経後の範囲の黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベル;また
    • -外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。

  • 50歳以上の女性：

    • すべての外因性ホルモン治療の中止後、12ヶ月以上の無月経;また
    • 1年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発閉経があった;また
    • 1年以上前に最後の月経を伴う化学療法誘発性閉経があった;また
    • -外科的滅菌（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術、または子宮摘出術）を受けた。
• 出産の可能性のある女性被験者および出産の可能性のある性的パートナーを持つ男性被験者は、セクション 5.4.1 に記載されている避妊の非常に効果的な方法を使用することに同意する必要があります。
• -以前のがん治療に関連する毒性からのベースラインまたはグレード1以下のCTCAE v5.0への回復。ただし、治験責任医師が安定または臨床的に重要ではないと見なした場合を除きます。
• -インフォームドコンセントを提供でき、連邦および機関のガイドラインに準拠した承認済みの同意書に署名する意思がある。

除外基準:

• -免疫不全の診断、または全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 治験薬の初回投与前の14日。

  -- 以下は許可されています。

  • 生理的用量のコルチコステロイド（すなわち、同等のプレドニゾンで 1 日あたり 10 mg 以下）の使用は許可されます。
  • 全身作用（局所、吸入）がない、または最小限のステロイドが許可されます。
  • 補充療法（副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の一種とは見なされません。
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）
• -以前にCSF-1、CSF-1R、および/またはIL-34遮断薬で治療されました。
• -グレード2以下の末梢神経障害、任意のグレードの脱毛症/白斑、グレード3の発疹、交換療法で管理された内分泌障害を除いて、グレード1以下に解決されていない以前の治療による毒性のある被験者。

• -以前の免疫チェックポイント阻害剤療法に起因するグレード3以上の免疫介在性有害事象の病歴;補充療法で管理される内分泌障害以外。

  --以前のがん免疫療法に関連するすべての免疫介在性有害事象は、ベースラインまで回復している必要があります。

• -以下を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴：重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、複数以下の例外を除いて、硬化症、血管炎、または糸球体腎炎：

  -安定した用量の甲状腺置換による自己免疫性甲状腺機能低下症、インスリンによる制御された1型糖尿病、疾患関連のITPまたはAIHAの病歴、または少なくとも12年間の免疫抑制療法からの無治療期間を伴う、遠隔の病歴または十分に制御された自己免疫疾患の病歴月。

• -閉塞性肺疾患、気管支痙攣、または非感染性肺炎（薬物誘発性または自己免疫性）などの病歴または現在の臨床的に重要な肺疾患。
• -以前の全身抗がん療法または治験薬≤14日、または研究開始前の半減期5以内のいずれか短い方。 -患者は、登録時に抗PD-1（抗PD-L1）療法を積極的に受けることが許可されていますが、ニボルマブを投与する前にニボルマブ以外の薬剤を中止する必要があります。
• 血清クレアチンキナーゼ（CK）の上昇を引き起こすことが知られている筋肉障害または筋肉損傷の証拠
• -PML、HLH、CNS血管炎、制御不能な発作障害、または神経変性疾患の病歴。
• -スクリーニング前の90日以内の同種幹細胞移植、または移植片対宿主病の現在の治療中
• -骨髄の30％以上への放射線療法治療、または4週間以内の広視野の放射線療法または治験薬の初回投与から2週間以内の緩和放射線療法。
• -治験薬を開始する4週間前の大手術、または大手術から完全に回復していない人。
• -研究登録前の2年以内の別の悪性腫瘍の診断。 ただし、疾患や症状の証拠がなく適切に治療されていると考えられるもの、および/または研究期間中に治療を必要としないものを除く（すなわち、基底細胞または扁平上皮細胞皮膚癌、乳房、膀胱または子宮頸部の上皮内がん、またはグリーソンスコアが6以下の低悪性度前立腺がん）。

• -既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患。

  --注: 脳転移または頭蓋硬膜外疾患が放射線療法および/または手術で適切に治療され、試験治療の初回投与前に少なくとも 4 週間安定している場合、試験が許可されます。 被験者は神経学的に無症候性であり、研究治療の初回投与時にコルチコステロイド治療を受けていない必要があります。

• 以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患の現在の証拠：

  • 心血管障害:

    • うっ血性心不全 New York Heart Association クラス III または IV、不安定狭心症、重篤な不整脈。
    • -脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、またはその他の虚血性イベント、または血栓塞栓性イベント（例：深部静脈血栓症、肺塞栓症）初回投与前3か月以内。
    • -QTcF > 500ミリ秒として定義されるQTc延長。
    • -既知の先天性QT延長。
    • 左心室駆出率 < 55%。
    • -制御されていない高血圧は、10分間にわたって取得された3回の連続した血圧測定の平均から評価される140/90以上として定義されます。
  • -治験責任医師の判断で、安全性への懸念または臨床試験手順の遵守のために、臨床試験への被験者の参加を禁忌とするその他の状態（例：感染/炎症、腸閉塞、薬を飲み込めない、[被験者は栄養チューブを介した薬物]、社会的/心理的問題など)

• -予想される治療開始から6か月以内に検出可能なウイルス量を伴う既知のHIV感染。

  --注: 予想される治療開始から 6 か月以内にウイルス量が検出されない有効な抗レトロウイルス療法を受けている被験者は、この試験に適格です。

• -結核を含む活動性感染症（病歴、身体診察、X線所見、および現地の慣行に沿った結核検査を含む臨床評価）。

• -ウイルス性または他の肝炎または肝硬変を含む臨床的に重要な肝疾患。

  --注：過去または解決済みの HBV 感染症（B 型肝炎コア抗体 [抗 HBc] の存在および HBsAg の非存在として定義）のある被験者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の被験者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。

• -被験者の情報を理解し、インフォームドコンセントを与え、研究プロトコルを遵守する、または研究を完了する能力を損なう可能性のある、医学的、精神医学的、認知的、またはその他の状態。
• -ニボルマブまたはSNDX-6352またはその製剤中の任意の成分に対する既知の以前の重度の過敏症（NCI CTCAE v5.0グレード≥3）。
• -セクション6に記載されているように、禁止されている薬を服用している被験者。 治療開始前に、少なくとも半減期の 5 倍の期間、または臨床的に必要な期間、禁止されている薬剤のウォッシュ アウト期間を設ける必要があります。